核酸药物小雨夹雪，多肽药物多云转晴

【新闻事件】：今天一个由宾大主持的研究结果显示三名接受基因疗法的失明患者视力在用药1-3年后开始衰退。这个药物治疗一种叫做Leber congenital amaurosis （LCA）的罕见遗传病。10%的LCA是由一个叫做RPE65的变异引起，这个针对RPE65的基因药物可以快速令患者恢复视力。原来以为这是一劳永逸的根治，但今天的结果说明即使对于基因疗法持续多剂量治疗也是必要的。另一个非主流领域多肽药物则传来好消息。默克和日本的多肽技术公司Peptidream达成战略联盟，开发多肽药物。虽然具体条款并为公布，但默克这样的巨头参与对多肽领域无疑是件好事。

【药源解析】：基因疗法最近几年刚刚开始显示治疗潜力，但这两个月遭遇连阴雨。先是Celladon心衰药物Mydicar在一个二期临床彻底失败，错过实验一级和二级终点，令其股票暴跌80%。今天这个消息令同样开发RPE65基因药物的Spark Therapeutic股票略微缩水，下滑6%。

这个RPE65基因药物的疗效还是很显著的，多数患者用药后很快能获得视力。问题是原来以为患者获得一个健康的RPE65基因拷贝后可以保持这个功能，Spark Therapeutic的股票代号为ONCE（一次）也暗指基因疗法的一劳永逸特性。但今天的实验结果显示要达到这个目标还有工作要做。这个实验也为何时用药、如何给药、给多少次药这些未来基因疗法必须回答的问题提供一个研究机会。另外基因疗法的超高价格是建立在这个终身保值的基础之上，如果一次用药不能终生受益基因疗法的定价需要重新定位。多次给药在某种程度上也会影响基因疗法的价值，但目前基因疗法针对的多是无药可治的罕见遗传病，所以给药次数暂时不应成为障碍。

多肽类药物近年有起飞趋势，糖尿病药物GLP激动剂的成功是这个领域的亮点。传统多肽药物以内源性多肽荷尔蒙为先导物，优化改造比较温柔。Peptidream的技术是用组合化学合成大量短肽并有标记技术可以快速逆推找出有效化合物的结构。这和小分子药物发现过程一样，而和优化内源性先导物有很大区别。

组合化学从多肽合成开始，所以合成大量（上十亿）多肽技术上可行。新的标记技术可以快速分析多肽结构，这令多肽库的高通量筛选成为非常高效的平台。但多肽有代谢不稳定，过膜性差等致命缺点。近些年的环状多肽技术令代谢稳定性基本得到解决，而有足够过膜性短肽的比例虽然不高但因为数量大所以也足以找到一些有用的化合物。多肽是内源性配体的重要来源，所以很多没有小分子配体的靶点可能有多肽配体。这是多肽药物的一个制度性优势。随着大分子生物药开发难度的增加，介于生物大分子和传统小分子药物之间的多肽药物正在受到制药工业的关注。默克的参与对这个领域无疑是个利好消息。

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