Keytruda又一次领先，获批一线治疗PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌（NSCLC）

【新闻事件】：默沙东在今天下午宣布，其明星抗肿瘤免疫疗法Keytruda（通用名：pembrolizumab）的补充生物制剂许可申请（sBLA）获得FDA批准，作为一线疗法，治疗PD-L1高表达的（≥50%）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。这是自2周前在一线肺癌领域战胜了施贵宝的Opdivo之后，又提前了2个月收到来自FDA的圣诞礼物（PDUFA是2016年12月24日）。这也标志着PD-L1高表达的肺癌患者或将摆脱化疗的折磨，是肺癌治疗史上一个重要里程碑。

【药源解析】：不得不承认Keytruda的开发历程是制药工业的一个奇迹，也是制药巨头大兵团作战实力的见证。默沙东在免疫哨卡抑制剂开发领域明显落后于施贵宝的情况下采用一个1千多人的超大型一期临床试验得以弯道超车，Keytruda最终得以在2014年9月4日率先在美国上市，治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤。随后默沙东又把战果迅速扩大到肺癌领域，在2015年10月2日获批治疗PD-L1阳性、含铂化疗进行或术后疾病进展的转移性NSCLC。12月18日，Keytruda又获批成为不可切除性或转移性黑色素瘤的一线疗法。Keytruda也是目前第一个也是唯一一个和Ipilimumab相比，抗PD-1治疗取得更好的整体生存率的疗法，甚至被病人昵称“总统用药”。今年8月5日，美国FD又加速批准了Keytruda治疗复发或转移性头颈鳞状细胞癌。Keytruda曾获得了包括一线治疗肺癌适应症的6个突破性疗法认定。这些辉煌的战果再一次说明，针对高度验证性分子靶点的开发制药巨头拥有绝对的优势。

本次补充生物制剂许可申请主要是基于KEYNOTE-024的积极数据。这个三期临床试验招募了PD-L1高表达的（≥50%），之前未经治疗的晚期NSCLC患者，比较Keytruda作为单药疗法，每三周200毫克与含铂化疗标准护理（SOC）相比较的疗效和安全性。结果显示与标准化疗相比，Keytruda在主要终点（无进展生存期）和次要终点（总生存期）方面均表现明显的疗效和安全性优势。一个独立的数据监测委员会甚至因此建议提前终止这个临床试验，以便接受化疗的患者有机会改用Keytruda继续治疗。

Keytruda也并非一枝独秀。相比之下施贵宝的同类疗法Opdivo曾经一点也不逊色。Opdivo是全球首个获批上市的抗PD-1抗体，在不到2年内获批治疗4种不同类型肿瘤的8个批文，以及6个突破性疗法认定。尤其是在2015年10月9日获批成为晚期非小细胞肺癌的二线疗法之后，销售额远远领先Keytruda。遗憾的是BMS在8月5日宣布，Opdivo一线单药治疗晚期PD-L1低表达的NSCLC（≥ 5%，CheckMate-026）未能达到PFS的主要临床终点。而且即使在PD-L1>50%患者中Opdivo也没有显示优势，而Keytruda的PFS击败了标准化疗。这个Chemate026核心数据的公布引起了“26级地震”，BMS共因此损失市值超过320亿美元。雪上加霜的是在10月20日，抗肿瘤领域最权威的NCCN也公布了肺癌新指南，Keytruda被推荐用于NSCLC一线治疗（标签外使用），而Opdivo和罗氏的Tecentriq分别被拒绝推荐用于NSCLC一线和二线治疗。

无可否认大量临床前和临床研究显示Keytruda和Opdivo高度相似，Keytruda在一线肺癌领域击败Opdivo的结果令人难以理解。一个重要原因可能是这两个产品的PD-L1伴随检验试剂盒的差异导致受试者实际PD-L1表达水平的差别。当然也有可能是分组出现偶然偏差，比如患者对PD1抗体敏感程度不同。不过即使一线NSCLC是PD-1的主战场，而Keytruda明显暂时领先，K、O的市场竞争也还没有决出胜负。除此之外FDA又在10月20日批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq（通用名atezolizumab）用于所有化疗、靶向疗法失败的二线肺癌治疗，且不受PD-L1水平限制，因而也显示了非常明显的生存优势。所以在免疫哨卡抑制剂开发领域将会形成K、O、T三足鼎立之势，Keytruda是否能笑到最后尚未可知。

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