擒贼先擒王：填补主流研发模式盲区

这周是感恩节，所以生物技术创新节奏有所放缓，今天咱们就聊点一般性问题。昨天Dalfampridine的故事令我琢磨现在主流研发模式是否存在误区。这个药物几乎没有可能用现在从HTS开始的主流研发过程发现，而这并非是极端个例。现在市场上有几十个分子量不足200的超小分子药物，包括阿司匹林、扑热息痛这样广泛使用的药物。那么现在主流模式有哪些问题造成这样大片盲区呢？我认为有两个核心问题。一是过分注重抑制而忽视激动功能，二是过分依赖信号传导而忽略信号识别。

现在靶点发现的主要技术工具是基因敲除或RNA水平的抑制，即彻底除掉或几乎彻底除去某个蛋白功能然后观测功能变化。所以CRISPR和Protac这样的新技术令制药工业十分兴奋。抑制这样发现的靶点通常要和内源性配体竞争，根据内源性配体和蛋白本身的内在性质不同对化合物可能有很高要求。如果蛋白有很多同源蛋白选择性则很难做到，如激酶、磷酸酶。而配体如果是另一个蛋白或与靶标结合能力很强则活性很难达到，如蛋白相互作用核RAS蛋白。

现在多数靶点都是细胞内靶点。这些靶点的功能是把受体接到的信号尽可能传递到细胞核。这是一个非常坚固的体系，经过数十亿年的进化这个信号传递系统如同一个作战能力超强的野战军，有很多对付化学调控的办法。一是有负反馈机制可以对抗化学抑制，如抑制HMGCoA还原酶会诱导这个酶的表达。二是有替代酶可以完成同样任务，如能量代谢的很多酶。所以有合成致死一说，即至少抑制两个酶才能关闭一个功能。所以这是生物体比较难以用化学手段调控的部分。

而膜受体、核受体则相当于军队的指挥系统，有些受体只需要非常微弱的信号就能引发非常强烈的生物反应，如过敏反应、嗅觉等。有时候一支匪军可以无比凶悍，但贼头可能是个文弱书生，无力对抗化学调控。这可能是超小药物存在的一个重要原因。所以如何设计我们的新药发现系统能抓到这些贼头可能是个机会。

历史上有很多药物是受体激动剂，但这些药物都是通过整体动物筛选或临床偶然发现所得，或是天然荷尔蒙类似物，真正从HTS开始理性、系统发现的受体激动剂并不多。当然多数受体功能复杂，如PPAR虽然已有药物上市但其生物功能无比复杂，对制药工业是个挑战。但Dalfampridine这样的药物存在说明现在主流模式确实存在盲区，而优质靶点匮乏也是困扰制药工业的一个老大难问题，所以不是水坑就是火坑，也没什么可害怕的。我们可能要扩展靶点发现、先导物评价优化等核心步骤的技术范围，不能一切围绕细胞内蛋白的KO。有时确实是失之毫厘，谬之千里。