武田52亿收购Ariad：半me-too专科药模式

【新闻事件】：今天日本制药老大武田宣布将以52亿美元收购美国生物技术公司Ariad。Ariad仅有一个上市产品ponatinib (Iclusig)用于耐药CML和部分ALL和一个晚期在研产品brigatinib用于ALK阳性耐药肺癌。Iclusig 预计峰值销售5亿美元，适应症能扩展有望再添2亿美元。Brigatinib已获得FDA突破性药物地位和优先审批权，PDUFA日期是今年四月。这个产品预计峰值销售5亿美元。

【药源解析】：武田在88亿美元收购千禧药业后进入多发性骨髓瘤，今天这个收购将提高武田在血液肿瘤领域的地位，Ariad的产品在武田更大的市场推广下也可能有更好市场表现。因为重磅药物Actos专利已过期、Velcade也即将过期，所以武田急需补充产品线，去年公开宣布准备了150亿美元寻找100亿美元大小企业收购。虽然Ariad的产品有限，但不确定性很小。千禧的在研产品线在武田手里基本全军覆没，所以武田也没啥心情玩高难动作。

Ponatinib 和brigatinib都是用于对first-in-class药物耐药病人。Ponatinib于2012年被FDA加速批准上市，去年转正正式上市。Ponatinib本来是作为格力为的me-too开发，但选择性远远不如格力为。虽然Ponatinib因选择性低对所有对格力为耐药的变异ABL蛋白有效，但也更容易造成毒副反应。2013年Ponatinib因血栓和肝毒性曾被FDA叫停销售一段时间，后携黑框警告返市。Brigatinib思路类似，用于crizotinib耐药人群，虽然和crizotinib头对头的临床试验已经开始。

在免疫疗法出现之前，抗癌药几乎不可避免地会出现耐药。激酶抑制剂耐药多因为蛋白变异，所以针对变异蛋白的换代产品肯定有需求。这类靶点确证程度高，风险较小，所以为me too厂家提供一定机会。增加活性范围、对抗耐药通常以降低选择性为代价，从药化角度看也相对容易。而末线病人对毒副作用的容忍度较高，所以可以接受选择性差的后续药物。Brigatinib的me-too特征更加明显，只是用一个磷氧基代替诺华Ceritinib 的砜基加其它一些微小改动。但是耐药人群显然不如一线人群大，所以这类药物算是专科药里的专科药。ALK阳性人群本来只有5%左右，而现在已有三个上市药物。所以这类针对变异的药物虽然研发风险较小，但市场风险更大，只能依靠高药价收回成本。现在Ponatinib一年高达20万美元，继续涨价空间有限。

Ariad在2009年和礼来曾有一场著名的专利官司，和现在安进与赛诺菲/再生元的官司类似。他们的一个专利比安进的PSCK9抗体专利还广泛，保护了所有调控NF-KB这个关键转录因子的药物，结果被判专利无效。

现在Ariad这个大小的企业最受青睐，一是对收购方原有的研发、销售产品线干扰较小，另外很多药厂能比较容易找到这样规模的资金。正因为如此，这类企业的市场价不断飙升，去年竞拍Medivation盛况为历史少见。所以有些专家质疑虽然这种收购对企业文化影响较小，但这样的高价格是否能为收购者带来足够回报。

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