SL-401造成三人死亡，Stemline透明度遭质疑

【新闻事件】：昨天生物技术公司Stemline出了一点麻烦，他们的主要产品SL-401在临床试验中至今已经造成三人死亡。更为严重的是他们今年1月19日发行了4500万美元股票，但前一天（1月18日）该公司已经知道第三例死亡却没有告知投资者。Stemline昨天辩解说当时该患者死亡原因尚在调查中，但死者家属说该患者1月17日被诊断得了毛细血管渗透综合症（CLS），和另外两个死亡患者死因相同。Stemline股票因此下跌40%。

【药源解析】：SL-401是白喉毒素和IL3的融合蛋白，用于治疗一种超级罕见的树状细胞肿瘤BPDCN。SL-401在这个尚无标准疗法的罕见病产生84%的应答率，疗效非常不错。Stemline准备这个季度招募50个病人开始用于注册的二期临床。但是三例死亡可能会被FDA叫停该药物的开发，去年Juno的CAR-T也是疗效很好但造成多人死亡先被FDA叫停最后自己主动了断了JCAR015。因信息不透明而半个月损失40%的投资者也会要求调查这个事件。

SL-401和CAR-T、双特异抗体、ADC的思路类似，都是通过靶向递送把毒性极大的细胞毒选择性地递送到肿瘤细胞，从而扩大治疗窗口。白喉毒素是一个剧毒蛋白，能高效抑制蛋白质合成造成细胞死亡。据报道SL-401的IC50在飞摩尔（femto molar）级，这是难以想象的高活性。光速是速度的极限，但光在1飞秒只能走300纳米，就是一个细胞的长度。所以用这样剧毒物质做药就是与狼共舞，虽然理论上可以达到选择性杀死肿瘤，但实际应用中可能出现意外。去年Seatle Genetics的ADC药物SGN-CD33A也因意外副作用被FDA叫停部分临床开发。

SL-401的毒性可能来自IL3或白喉毒性。如果IL3是毒性来源那么其它利用IL3靶向递送的药物如强生的双特异抗体JNJ63709178和Cellectis的CAR-T药物UCART123也面临不确定性。但是SL-401毒性更可能来自白喉毒素，因为CLS是SL-401的剂量限制毒性。而此之前已有一个白喉毒素和IL2的融合蛋白药物Ontak上市，也可以造成CLS，被FDA黑框警告。

和昨天PCSK9那种长期巨额投入、多层次开发的挑战不同，小生物技术公司面临的是另一类挑战。因为资金和人员的限制，小公司需要用最小投入、最短时间上市一个药物。所以通常选择没有标准疗法、临床试验投入较低的罕见病，最好不需要双盲对照试验。但这类病因为病人少所以招募病人困难，因为没有标准疗法所以需要全新的技术。小公司缓冲能力较差，应对突发事件手段有限。而投资者如同黄世仁，你走错一步就可能被腰斩。所以虽然小公司发现了很多新药，但更多的小公司牺牲在发现新药的路上。无论大药小药都是九死一生而来，且行且珍惜。

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