Argos、Agenus肿瘤疫苗双双落马

【新闻事件】：今天Argos肾癌疫苗rocapuldencel-T与靶向疗法Sutent组合的一个三期临床试验因疗效无望超过Sutent被外部专家组建议提前终止。此前该技术已经在艾滋病临床试验失败，所以今天重蹈覆辙令很多人质疑这个技术的可行性。同一天另一家免疫疗法公司Agenus的多型性神经胶母细胞瘤（GBMs）疫苗Prophage G-200与贝伐单抗组合的一个二期临床未能超过贝伐单抗，该试验也被提前终止。Argos、 Agenus股票分别下滑66%、16%。

【药源解析】：肿瘤疫苗开发进展缓慢。去年Aduro的李斯特细菌平台因有病人感染李斯特菌而被FDA叫停，GVAX/CRX-207组合也在胰腺癌失败。Celldex的Rintega在一个GBM三期临床因未能改善总生存期而提前终止。Rocapuldencel-T是一个抗原提呈细胞（APC）技术。该技术要从患者肿瘤样品中选择一些所谓新抗原、即肿瘤特有而正常细胞没有的抗原。这些抗原的mRNA在体外进入患者的APC中表达新抗原，然后把这些洗过脑的APC回输给患者，想法是这些APC能在体内激活针对肿瘤新抗原的T细胞，从而杀死肿瘤而对正常细胞没有伤害。早些时候的一个类似APC疗法Provenge（sipuleucel-T，体外扩张APC）被批准用于前列腺癌，最近这个产品被引入中国。

Prophage G-200也是利用患者特异的肿瘤新抗原，但用热休克蛋白而不是APC在体外与这些抗原结合，然后把热休克蛋白/新抗原复合物作为抗原回输给患者。这类所谓支架蛋白的主要功能是与其它蛋白结合，所以是重要的免疫佐剂。Prophage G-200曾在小型临床试验中显示很好疗效，GBM这个难治的肿瘤患者中值生存达到近3年。Rocapuldencel-T也曾在一个20几人的小型试验中显示惊人疗效，其中5名患者生存超过5年。这也再度提醒大家小型临床试验噪音较大，即使在肿瘤这样安慰剂效应很小的适应症也不可靠。

免疫疗法是现在肿瘤新药最热门的方向，已经有细胞因子IL2、预防/治疗疫苗、检查点抑制剂、溶瘤病毒、双特异抗体先后上市，CAR-T也有望今年上市。但这些疗法或者针对主要在肿瘤细胞表达的自体抗原、或者无选择地激活免疫系统，所以限制很大。现在CAR-T只有CD19、BCMA等少数血液肿瘤有可以接受的治疗窗口。即使这些CAR-T也风险很大，需要急救能力较高的医院才能使用。实体瘤虽然有一些线索，但目前还没有可靠的CAR-T或双特异抗体靶点。

所以激活针对新抗原的免疫细胞疗法是个很好的设想，肿瘤要成为肿瘤必须先得有部分基因变异，所以会产生和正常细胞不同的蛋白。现在最显眼的生物技术公司Moderna就是做这个买卖，罗氏也去年与BioNTech合作进入这个领域。但是寻找在肿瘤细胞有足够表达、能产生足够T细胞应答新抗原的技术现在还不成熟，所以这个思路虽然很有吸引力，但需要多少投入才能转化成新疗法现在无法预测。和其它新技术一样bad things happen to good ideas。抗体药物、RNA药物、纳米递送等颠覆性技术都经历了20-30年的艰苦开发，所以高选择性、高度精准个体化免疫疗法也可能需要一个漫长的成长期。

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