摆脱蛋白靶点限制，寻找小分子RNA抑制剂

【新闻事件】：今天包括辉瑞、赛尔基因在内的若干投资者宣布出资3800万美元成立一个叫做Arrakis的生物技术公司，由制药界大佬Mike Gilman担任CEO。Arrakis将成为第一个系统寻找小分子RNA抑制剂的企业。其主要技术平台是一个叫做Tryst的计算平台，用于寻找RNA表面的小分子结合位点，和一个叫做PEARL-seq的评价平台，用于评价选择性和on-target活性。Arrakis将主要寻找神经系统、肿瘤、和遗传疾病药物，但没有公布具体项目。

 【药源解析】：Arrakis是著名科幻小说《沙丘》中的一个星球，因为是宇宙贸易货币的唯一出产地而成为最有价值星球。以这个传说命名暗示Arrakis的远大理想，即在一个完全不同的领域寻找最有价值新药。新药研发的地球是蛋白，几乎所有药物都是蛋白调控剂。但摆脱这个蛋白引力象摆脱地球引力一样令人向往。Gilman上周写了一篇类似RNA药物宣言的文章，引用航空先驱John Magee的名言“slip the surly bond of earth”。当年里根总统在挑战者失事时也引用这句话，赞扬因探索未知牺牲的宇航员。

RNA在生物信息传递链处于蛋白上游，所以如果无法调控蛋白RNA是理所当然的下一个选择。现在的RNA药物主要是用人工合成RNA与各种调控RNA结合，阻断其功能或诱导其降解。针对mRNA的药物则类似基因疗法，把治疗需要的mRNA（如缺失蛋白或肿瘤抗原）引入细胞恢复缺失功能。 这类RNA药物面临递送难题，去年Arrowhead的EX1递送平台因毒性被终止。受递送限制目前只有4、5个RNA药物上市。

Arrakis的想法完全不同，他们是要找小分子RNA抑制剂。现在已有一些小分子RNA抑制剂药物，但多是意外发现，如一些抗生素。诺华最近用高通量筛选找到一个小分子RNA抑制剂，现在临床研究阶段。Gilman的逻辑是RNA也有三级结构、也有互补功能团，所以也应该和蛋白一样可以用小分子调控。但是这个可能性目前还是理论上的，因为他自己提到的RAS、MYC等nondruggable蛋白也有三级结构，但并无小分子药物。

进军RNA如同从地球到Arrakis，很多东西都得从头建起。虽然已经发现了一些小分子RNA抑制剂，但是我们已有的化合物库能否涵盖大部分RNAi化学空间是未知数。表观遗传学靶点现在还受这个因素限制。选择性是另一个大问题。我们对蛋白的了解比较充分，知道哪些蛋白可以代表大部分蛋白组。但如何分类20万个RNA现在还不清楚，所以评价RNA药物的选择性将非常困难。其它的如FRET筛选、利用晶体结构设计药物、药代性质、生物标记等我们想当然已经存在的技术支持也都得一点点建立。

但是建立小分子RNA抑制剂技术平台是迟早要做的事。事实上成药靶点越来越少正是进军RNA的主要驱动力，传统的新药研发越来越难。如果一定要做Gilman是少数的合适人选之一，他此前已经创立Stromedix 和Padlock 。我个人认为Arrakis找到新药的可能性较小，但迈出了可贵的第一步。

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