Keytruda/化疗组合批准用于肺癌一线：普天之下莫非王土？

【新闻事件】：昨天FDA批准了默沙东PD-1抗体Keytruda与礼来化疗药物培美曲塞（商品名力比泰）用于非小细胞肺癌的一线治疗。在此之前Keytruda已经获得单方一线NSCLC的标签，但只能用于PD-L1表达超过50%患者。今天这个批准没有PD-L1限制，所以扩大了使用人群，也进一步确立了Keytruda在肺癌这个最重要肿瘤市场的领先地位。今天甚至有人说“Immuno-oncology is Merck&Co’s world，everyone else just lives in it”。似乎Keytruda已经一统PD-1天下。

【药源解析】：这个批准虽然没有PD-L1水平限制，但限于非鳞癌，ALK、EGFR变异患者也不在适用范围。事实上只有约25%患者可以使用力比泰，所以尽管Keytruda市场有所扩大，但并没有从25%（PD-L1>50%）升到100%。虽然昨天股市收盘后默沙东因此消息一度上扬4%，但今天仅以不到1%上扬收盘，而主要竞争对手施贵宝股票纹丝没动。

昨天这个批准是根据一个叫做Keynote021的二期临床结果。今年一月默沙东以KN021数据申请AA上市时令很多人颇为惊讶，因为这个组合的三期临床Keynote189今年就会结束，所以很多人以为FDA会等那个数据出来才会行动。在KN021试验中Keytruda/力比泰组合显示55%应答率，而力比泰自己只有29%。所以这是按照FDA加速审批规定有条件上市，这个组合需要在三期临床KN189中显示比标准疗法能延长OS才能避免被撤市。但昨天罗氏Tecentriq的事件表明高应答率并非一定会转化成OS优势。

KN021允许化疗组病人进展后可以交叉使用Keytruda，KN189应该是同样设计，这令OS优势更难以达到。除非先使用化疗令患者对Keytruda耐受性下降或敏感性下降、或推迟使用Keytruda延误了治疗时机，交叉使用Keytruda可能会显著缩小两组OS区分。毕竟Keytruda已经在化疗进展肺癌患者显示生存优势，现在也没有可靠证据表明PD-1与化疗有协同作用（55%应答率基本是CM026中Opdivo的25%与力比泰29%应答率的叠加，当然会有患者对二者都敏感）。当然在一线高表达PD-L1患者的KN024试验中虽然允许交叉用药Keytruda仍然显示了OS优势。

这个试验无疑巩固了默沙东在这个目前竞争最激烈市场的领先地位，据估计今年Keytruda销售将达到近30亿美元。但是如我们昨天所讲，PD-1市场仍有很多变数。很多批准适应症是加速审批，都面临昨天Tecentriq的风险。即使在肺癌也还有不确定因素会改变竞争结局，虽然尚无其它PD-1药物有一线肺癌标签。如果KN189未能显示OS优势，那么在PD-L1低表达患者（75%患者）次序使用化疗-PD-1药物应该是更合理的办法，而二线Opdivo没有PD-L1限制。即使KN189显示OS优势，现在PD-1与其它IO药物组合（最领先的是IDO抑制剂和CLTA4抗体）也可能出来搅局。著名分析师Tim Anderson今天说“the reality in the future of lung cancer treatment remains fluid”。Keytruda登基称王为时尚早。

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