骨质疏松药物Romo上市被拒，安进产品线有待加固

【新闻事件】：昨天FDA拒绝了安进和UCB绝经后妇女骨质疏松药物romosozumab（Romo，商品名Evenity）的上市申请，但具体原因没有透露。这个申请包括三个大型临床试验结果，即与安慰剂比较的FRAME、与Fosamax比较的ARCH、和男性患者参与的BRIDGE。鉴于Romo的重要战略地位，估计安进和UCB会再度申请上市。

【药源解析】：虽然厂家和FDA均未公开被拒原因，但安进的研发总裁说与FDA的沟通中ARCH的结果需要在上市之前讨论。ARC是疗效没有问题但显示Romo增加30%的心血管事件风险，可见安全性可能是被拒的主要原因。FDA历史上不公布这类拒绝信（CRL），但新的FDA局长的新政之一是公布CRL，所以以后大家不必东猜西猜了。

Romo是一个叫做硬皮蛋白（sclerostin）信号分子抗体，可以同时抑制骨组织再吸收和加快骨组织形成。早期数据显示硬皮蛋白只有骨细胞分泌，但过去几年发现心脏组织也对这个信号蛋白应答，降低组织钙化速度。有研究显示sclerostin水平下降会增加透析患者心脏钙化和死亡率。在7000多人的FRAME三期临床试验中，Rome虽然达到一级终点和一个主要二级终点，但也错过一个二级终点（非脊柱骨折），显示疗效存在微小缺陷。在ARCH试验中，使用1年Romo、一年Fosamax比使用两年Fosamax显著降低各类骨折，但增加30%心血管风险。虽然骨折是威胁老年人的常见事故，但现在已有若干骨质疏松药物，而心血管事件在这个人群也绝非小事。去年默沙东也因中风风险放弃其骨质疏松药物、组织蛋白酶K抑制剂odanacatib。在史上最大骨质疏松临床试验LOFT中（16713人），odanacatib减少各类骨折事件，试验因疗效太好提前终止。但因增加28%中风风险被默沙东挥泪斩马谡。

Romo的失利对Radius的甲状旁腺素相关蛋白类似物Tymlos（abaloparatide）是个好消息，因为短时间内这将是骨质疏松市场唯一的新药。但这个药物有动物致癌风险，疗效也局限于脊柱。另外Tymlos需要每天注射，还要和礼来即将专利过期的同类药物Forteo竞争，日子也不好过。Forteo则在专利过期前提价幅度增加，算是药物的59岁现象。Forteo已经达到每月3100美元，这对非致命疾病的预防性药物是很高的价格。

Romo是安进产品线中重要支柱，这个CRL虽然并不出人意外但对安进是个比较大的打击，尤其在PCSK9抗体Repatha心血管收益低于预期、CGRP抗体AMG334面临多个同类产品同时上市竞争的不利环境下。Romo是首创药物，如果成功则回报很大，但失败风险也很高。而Tymlos是Forteo的me-too药物，而且比Forteo晚了15年，路径已经完全清楚。一般认为现在支付环境对首创药物更为友好，但从这个例子看相对保险的Tymos略占上风，所以Me-bet与me-better策略孰优孰劣并非一目了然。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★