Mystic错过关键终点，PD-1江湖再起风云

【新闻事件】：今天阿斯列康公布了其PD-L1抗体durvalumab（商品名Imfinzi）与CTLA4抗体tremelimumab组合在一个叫做Mystic的三期临床中期分析结果。这个试验比较durva/treme组合和标准化疗在PD-L1>25%一线NSCLC病人对PFS和OS的影响，结果这个组合没有改善PFS（试验一级终点之一）。已有数据显示durva单方改善PFS机会也很小（试验二级终点之一）。试验另一个一级终点是OS，这个数据要明年才能出来，今天AZN拒绝透露中期分析OS趋势。受此消息影响AZN一度暴跌17%，100多亿市值蒸发。同样开发PD-1/CTLA4组合的施贵宝躺着中枪，下滑4%。而默沙东因为Keytruda已经获得肺癌一线标签，少了两个竞争对手股票上扬6%。

【药源解析】：Imfinzi是第五个上市的PD-1药物，已经批准用于膀胱癌。另外今年在一个叫做PACIFIC的三期临床显示比安慰剂改善三期肺癌化疗后PSF。Treme则是第一个进入临床的CTLA4抗体，后被辉瑞卖到AZN。这个Mystic是万众瞩目的关键试验，Imfinzi预计峰值销售70亿美元，是实现Soriot 2023年450亿销售目标的重要组成部分。此前AZN已经透露这个试验可能遇到困难，前一阵又有谣言说Soriot要跳槽到梯瓦，更增加业界对此试验的怀疑。今天AZN宣布将与默沙东共同开发PARP抑制剂Lynparza和一个MEK抑制剂，似乎是为了缓解Mystic的打击，也说明AZN一段时间前已经知道这个结果。

股市今天反应十分强烈，200多亿美元市值换手。这虽然不如当年CM026大地震的400亿美元震撼，但也是一个重大事件。这个事情影响是多方面的。从学术角度看PD-1和PD-L1哪个机理更好的问题又一次成为话题。再生元所说的他们的PD-1抗体是第三而不是第六没准有一定道理。另外PD-1药物在肺癌用PFS作为疗效指标可能会受到更多质疑。Opdivo虽然在二线因延长OS被提前终止，但PFS却低于化疗，在一线更是被彻底击败。就是Keytruda在PD-L1>50%一线人群的PFS优势也不明显，前30%进展人群没有区分。Mystic开始时PD-1药物的PFS数据还未公开，而PFS比OS可以更快看到。用这个终点虽然可以理解，但是个不幸的选择。

从竞争角度看，默沙东已有Keytruda在PD-L1高表达和与化疗在所有NSCLC的一线标签，所以受益最大。施贵宝、罗氏的化疗组合都要明后年才能揭晓，现在Imfinzi的威胁下降，也算受益者。施贵宝因为有Yervoy这个资产所以希望O/Y组合能优于化疗组合，但是现在看来这个组合前景也要打折扣。Yervoy本是第一个上市的检查点抑制剂，但单方已经先后被Keytruda和Opdivo击败，如果组合疗法不能显示一定价值将成为一个缺少商业回报的颠覆性药物。

AZN去年出售大量在研资产，一个主要原因是为了资助免疫疗法的开发，所以今天这个结果肯定令投资者失望。今天又与默沙东达成总值84亿美元的合作让出看家产品之一Lynparza的部分权益，有点贷款消费的感觉。当然也有人指出与默沙东这样大规模合作降低了被辉瑞收购的风险，因为AZN经过今天的打击市值大缩水，可能又成为辉瑞收购目标。

PD-1药物的飞速进展令很多人忘记了我们对这个机理还不十分了解，这种高速度、高对抗的竞争动作变形是正常的，Mystic生物标记、试验终点的选择都有些仓促。很多PD-1药物上市标签来自一二期临床的应答率，现在已有三个药物在三种癌症加速批准上市后未能显示生存优势，所以PD-1药物可能本来也没有这么广谱疗效。机会虽然转瞬即逝，但机会主义要适可而止。

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