制药版权力游戏：semaglutide头对头击败Trulicity

【新闻事件】：前天诺和诺德的长效GLP-1激动剂semaglutide在一个叫做SUSTAIN7的三期头对头临床试验中击败礼来同样一周一次GLP-1激动剂Trulicity。基线A1C为8.2%患者使用40周0.5和1毫克semaglutide分别降低1.5%和1.8%的A1C，而使用0.75和1.5毫克（两个批准剂量）的Trulicity只降低1.1%和1.4%的A1C。Semaglutide对体重下降也更显著，两个剂量分别降低4.6和6.5公斤，而Trulicity的两个剂量降低2.3和3.0公斤。Semaglutide有望很快上市参与糖尿病市场的残酷竞争。

【药源解析】：虽然降压、降脂市场的消费观念除了改变血压、血脂更看重心血管事件的降低，但是糖尿病市场依然是以降低A1C作为核心疗效。当然糖尿病对安全性和使用方便性也要求很高，所以竞争通常是以这几点作为标准。最早的GLP激动剂Byetta要一天注射两次，后来Victoza一天一次，并且活性更高，迅速成为GLP-1领域的老大。但很快有了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum，尤其是Trulicity来势凶猛，快速蚕食了Victoza的地盘。Tanzeum是个例外，几天前葛兰素宣布撤市这个产品。Tanzeum虽然没有太明显优势，但也没有明显缺陷。上市表现欠佳估计和葛兰素前年放弃直接面向医生推销的营销策略有一定关系，象Keytruda自己能卖自己的药物毕竟还是少数。

诺和诺德当然不能坐以待毙，不仅也开发了一周一次的semaglutide，还有一个口服剂型在临床开发中。另有波士顿的Intarcia在开发一款一年一次的GLP-1激动剂，这得感谢GLP的高活性，一般药物一年的剂量一次给很不现实。一周一次药物的靶点占有时间应该优于一日一次的同类药物，所以如果以A1C为标准容易占先。但是Trulicity仅显示与Victoza比非劣效，而败于semaglutide，说明Victoza/semaglutide的序列似乎活性更高。这些GLP-1激动剂都是天然GLP的类似物，但序列有所不同（Victoza和semaglutide序列几乎一样）。GLP-1半衰期很短，这些药物除了改变部分序列也都用化学修饰延长其半衰期。有的是连上脂肪酸、有的做成融合蛋白。

糖尿病虽然在分子水平可能不是一种疾病，但目前并没有象肿瘤那样精准化。所以不同药物都竞争整个人群，如同打擂台，要想占领市场就要击败当前的领导者。但是糖尿病市场的上市次序对竞争影响比抗癌药显著，所以semaglutide要蚕食Trulicity市场也不是轻而易举的事情。不过最近糖尿病领域对心血管收益越来越关注，而Victoza和semaglutide都在临床试验中显示能降低心血管风险，与SGLT2抑制剂效果相当。Trulicity的CVOT试验明年揭晓，这个试验结果对礼来至关重要，如果失手则可能按权力游戏规则让位于semaglutide。

糖尿病一线一般是口服二甲双胍或DPP4抑制剂。和同样是注射用的胰岛素相比，GLP激动剂低血糖事件少、不仅不增加体重还能减肥，所以可以在用胰岛素之前加个塞。事实上Saxenda（利拉鲁肽的一个剂量）已经批准用于减肥。GLP竞争和胰岛素对比反映新药研发节奏的变化。胰岛素差不多每10年有个换代产品，这个节奏令西方市场近百年无胰岛素仿制药。而GLP的更新要快很多，Trulicity围攻Victoza不到三年就面临semaglutide的挑战。这个节奏令GLP药物无法象不同胰岛素剂型实现全部商业价值，当然对患者是个利好现象。前几天诺和诺德宣布放弃对胰岛素的微量创新，现在的江湖已经不是原来的江湖。

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