FDA批准首个CAR-T药物Kymriah

2017年8月31日 | Filed under: 制药工业,制药企业,抗肿瘤药,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天FDA批准了诺华的CAR-T药物Kymriah （通用名tisagenlecleucel，曾用名CTL019）用于25岁以下青少年难治或二次复发ALL。这个批准是根据一个63人参与的临床试验，在这个难治人群Kymriah三个月应答率为83%，一年应答率为79%。今年7月专家组以10：0绝对优势支持Kymriah上市，今天的批准比10月3日的PDUFA日期提前一个多月。因为CAR-T可能诱发细胞因子风暴（CRS），今天FDA也扩展了罗氏IL6抗体Actemra (通用名tocilizumab) 标签用于控制CRS。

【药源解析】：继周一Kite被吉利德收购后这是本周CAR-T领域的又一重要事件。Kymriah是首个上市的CAR-T药物，被FDA认同应该说比被吉利德认同更为重要，这标志肿瘤治疗进入一个崭新的时代。Kymriah是首个活体药物，理想情况下不仅不会被代谢清除，还会在体内扩增。Kymriah也是高度个体化的肿瘤疗法，因为这些药物前体是患者自身的免疫细胞。由于这些细胞需要在体外基因改造，所以有人也把它叫做基因疗法，但这个叫法很多人不同意，因为CAR-T和体内基因疗法有较大区别。

CAR-T的临床试验开始只有5年多一点，但竞争激烈、进展迅速（尤其考虑这类全新药物特有的未知因素），如同飙车。这类药物在部分血液肿瘤如ALL和多发性骨髓瘤产生惊人的应答率，但也可能发生严重的副反应。第一个儿童患者Emma Whitehead发生严重CRS，幸好医生及时发现她IL6水平超出正常人1000倍，并正确使用了IL6抗体Actemra控制了病情。除了CRS，脑水肿也是一个常见毒性。Juno的JCAR015在临床试验中先后造成5人因脑水肿死亡，后来Juno自愿终止了ROCKET试验。今年Kite的Axi Cel也在NHL患者临床试验造成一例脑水肿死亡，但Kymriah在临床试验中无死亡事件。CAR-T的生产、配送也相当复杂，诺华将今年建立25个CAR-T移植中心，明年增加到35个。应对不良反应是CAR-T疗法的一个主要部分，需要良好的急救设施。

Kymriah定价为47万5千美元，比预测价格略低。考虑到这是一次性治疗，而百健的SMA药物SPINRAZA要长期使用还定价每年75万，所以Kymriah定价不算高。儿童rrALL美国每年只有500左右病人，所以这个产品本身的商业价值有限。Kite的Axi Cel也有望近期上市（PDUFA日期为11月29日），这将成为第一个成人ALL细胞疗法，这个市场稍大一点。Juno现在落后较多，但也有望在明后年上市一个CAR-T药物。

对Kymriah价值的评价不应该是这个单一产品的商业回报，而是CAR-T这个技术的颠覆性。在某种程度上看Kymriah类似怀特兄弟的雏形飞机，虽然那架没有窗子的飞机只飞行了30几米，但奠定了现代飞行的基础。15年后Alcock和Brown成功飞跃大西洋，50年后人类首次摆脱地球引力的束缚。CAR-T的前景也可能同样广阔，虽然CAR-T面临双特异抗体、ADC的竞争，但这毕竟是一个全新的治疗体系，有些优势现在可能还难以预测。现在已有一些进展表明针对CD19治疗白血病只是一个开始，如针对BCMA的CAR-T药物作为末线药物产生近100%应答，Cellectis的异体CAR-T药物UCART19今年已经产生两例相对持久应答。针对IL13Rα2和HER2的CAR-T分别在实体瘤产生疗效，虽然人群还很小。Kymriah的上市是医学史上一个标志性事件，期待更激动人心细胞疗法的出现。