SAGE-547重症癫痫三期临床失败

【新闻事件】：今天Sage Therapeutics宣布其超级难治癫痫（SRSE）药物brexanolone（别孕烯醇酮，又名SAGE-547）的STATUS三期临床没有达到试验终点。在这个140人参与的临床试验中，44%的SAGE-547组患者在停止药物诱导昏迷后24小时没有发生癫痫，安慰剂组的这个数字是42%，两组无统计区分。受此消息影响Sage股票下滑14%。

【药源解析】：癫痫是个较为常见的疾病，终生发病率为4-5%。但SRSE是极端情况，低于万分之一，但从命名即可看出这是严重的亚型，死亡率高达25%。多数癫痫患者可以用老药控制，再严重的患者可以通过一般麻醉剂控制，最后这部分所谓SRSE患者需要在ICU进行药物诱导昏迷，以控制大脑过度活跃。SRSE本身并非疾病，而是多种疾病如中风、肿瘤、免疫反应的症状。所以这个人群虽然不大，但异质性依然非常高，治疗难度非常大。

癫痫的一线药物包括苯并二氮卓和丙戊酸，这两个药物的发现能说明癫痫甚至整个中枢神经药物研发的困难。苯并二氮卓是著名药物化学家Leo Sternbach合成的一类化合物，在一次打扫实验室活动中突发奇想让生物学家测了一下药理活性，结果发现有抗焦虑、抗癫痫活性。他本来是想合成另一类化合物，但那个反应发生意外重排生成了苯并二氮卓。他当时的目标化合物也没什么设计理念，主要原因是他读研究生时做过那类反应。苯并二氮卓成为药物化学最重要的一个分子骨架，也为罗氏带来多个重要药物。丙戊酸则一直是个溶剂，后来法国科学家Eymard发现这个溶剂才是很多化合物抗痉挛活性的来源。这两个老药已有50多年历史，仍然战斗在第一线，在一定程度说明理性抗癫痫药物SAGE-547如发现尚无突破性进展，运气还是主要因素。

SAGE-547是GABA受体A型的阳性别构调节剂，和苯并二氮卓类药物一样可以间接激活这个受体，但结合位点不同，据说亚型选择性也有所不同。SAGE-547在一个单臂二期临床令77% SRSE患者终止药物诱导昏迷后无癫痫发作，但有人指出这个数字有水分，没有包括所有患者（最严重的几个患者没有用药）。另外这个试验只有20几人参加，对于这样一个高异质性疾病来说不一定有代表性。更重要的是这个试验是无对照单臂试验，所以只能和历史对照比较，而当时选择35%的历史数据也有水分。今天这个临床结果（42-43%）更接近真实的自身恢复率。

Sage今天只跌14%令很多专家颇为惊讶。一个可能是很多投资者已经预测到这个试验成功率较低，另一个更可能的因素是很多投资者把希望寄托在产后抑郁这个适应症上。去年7月，SAGE-547在一个21人参与的产后抑郁临床试验中快速缓解抑郁症状。70%用药病人静脉滴注60小时SAGE-547基本没有抑郁症状，而安慰剂组只有10%病人得到缓解，这个疗效持续至少30天。这个试验虽小但有对照组，所以比癫痫的那个二期可靠。但这个可靠性是否能支持Sage近30亿的市值也有不少争议。中枢神经疾病早期临床的可靠性非常差，多数阳性数据都只是随机事件，如同天上偶然出现的各种形状云彩。SAGE-547的机理并不新颖，三期临床无病人分层机制，要想成功难度很大。

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