少年伯乐出师未捷，AXON暴跌73%

【新闻事件】：今天Axovant公布了最近被炒的火热的MINDSET三期临床试验顶级分析数据，结果5HT6受体拮抗剂Intepirdine（又名RVT101、SB-742457）与多奈哌齐联用未能比多奈哌齐单方显著改善阿尔茨海默病患者的认知功能。两个一级终点分别为ADAS-Cog和ADCS-ADL，前者改善0.36点，P=0.22；后者改善0.09点，P=0.83。受此消息影响， AXON股票暴跌73%。

【药源解析】：Axovant是生物制药传奇少帅Vivek Ramaswamy的第一个公司，2015年在生物制药最火的时候以募资3.15亿美元创纪录IPO。今年母公司Roivant Sciences获得包括软银、Dexel Pharma在内等著名投资者的11亿美元投资，并招募了生物制药的多个大佬加盟，如Medivation前CEO David Hung、Hung的副手Lynn Seely、新基前CFO Jacqualyn Fouse 等。Roivant并无特别技术平台，其运作模式是从大药厂低价、零价收购已停止开发项目。这个模式的隐含假设是他们比原研厂家更理解新药开发、能识别即将骈死于槽枥之间的千里马。

这个Intepirdine是从葛兰素以500万美元白菜价收购，但包括一些如果成功的里程金。葛兰素在转让Intepirdine之前做过十几个临床试验，其中包括4个二期临床。作为单方Intepirdine没有任何作用，但在一个与多奈哌齐联用较大临床试验中（600多人）确实显示改善认知和生活功能改善，但没有达到试验的第三个一级终点（CDR-SB）。这个平庸记录显示Intepirdine成功可能极小，这也是葛兰素低价转让这个产品的原因。

但AXON的诠释是乙酰胆碱是个确证机理，Intepirdine只有在与协同机理联用才能最有效提高乙酰胆碱浓度，而三期临床不应该包括CDR-SB这个终点。这些数据解读当然有争议，尤其在AD这个高失败率领域。高失败率说明这个领域真正有效的药物很少，所以即使P<0.01也有极大可能是假阳性（有人虽千真万确看到了飞碟但基本都是假阳性）。三个一级终点错过一个说明这个药物即使有效也非常轻微，剩下两个终点虽然统计显著也很可能是假阳性。在单方疗效确认之前假设复方是必要条件也有争论空间，这个假说并没有其它证据支持。

作为一个机理5HT6在AD治疗也是不堪回首。辉瑞曾经放弃过一个5HT6拮抗剂，去年灵北的同类药物idalopirdine在二期临床成功却在三期临床失败更为这个机理蒙上阴影。但AXON认为灵北犯了一个低级错误、即为了减少副作用在三期临床降低了每日剂量，这是失败的核心原因而非机理本身。灵北三期改剂量确实冒了不小风险，但也是有一定根据的。他们的PET影像研究显示即使低剂量也可以饱和5HT6受体。AXON嘲笑灵北犯了低级错误，但自己却从三个一级终点选了两个现在看是偶然事件作为三期临床终点。有人认为这是data mining，同样是低级错误。另外AXON认为Intepirdine还有5HT2A活性，所以与其它5HT6药物不同。但是5HT2A并非AD治疗的确证靶点，把三期建立在这个虚无缥缈的活性上也比较危险。

所以AXON把Intepirdine推进三期有点掩耳盗铃之嫌，而投资者对这个资产的推崇也令人匪夷所思。著名分析师Mark Schoenebaum曾预测这个试验有65%的成功可能，昨天option市场还认为这个试验有50%可能成功。FDA最近对疗效要求相对放松可能给了投资者幻想空间。FDA最近在三期临床严格说算失败的情况下批准了Portola的Xa因子抑制剂Betrixaban，但是Betrixaban是第四个上市的me-too药物，风险与首创药物Intepirdine不可同日而语。

CEO Hung在MDVN成功转让另一个AD药物dimebon和140亿将整个公司卖给辉瑞也令投资者认为AXON或许有一定道理。但是把在研产品炒热（MDVN的dimebon和PARPi）和真正显示产品价值（AXON的Intepirdine）是有区别的。今天Hung说必须得有人冒这个险。这虽然不无道理但应该事先把风险和投资者说清楚，不能先把这个产品打扮的花枝招展，然后说流血是不可避免的。生物技术投资过程不透明、信息不对称，到现在多数投资者也并不知道Intepirdine的所有数据。至于AD病人，下一个主要AD三期要两年以后才能出结果，这将是漫长的等待。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★