新基口服RNA药物三期失败

【新闻事件】：昨天新基宣布将终止其克罗恩疾病药物、口服SMAD7反义RNA药物mongersen的两个三期临床试验（RESOLVE 和其延伸试验SUSTAIN ），另一个尚未招募病人的三期临床DEFINE 也将取消。这个药物在另一种主要IBD、溃疡性结肠炎二期临床尚在进行中。受此消息影响，新基股票今天暴跌11%，百亿市值灰飞烟灭。

【药源解析】：Mongersen（当时还叫GED0301）由爱尔兰制药商Nogra制药开发，2014年前被赛尔基因以7.1亿美元首付、加里程金总值可达20亿美元收购。SMAD7是免疫抑制因子TGFb的抑制剂，克罗恩病人这个蛋白表达高于正常人。SMAD7干扰TGFb介导的SMAD2/3磷酸化，所以抑制SMAD7可以恢复TGFb的免疫抑制功能。克罗恩症是一种消化道炎症，属于自身免疫疾病。美国每年新增病人3-4万，现在主要使用注射免疫抑制药物。但有1/3病人对现有药物不响应，注射药物也有使用障碍。

Mongersen在动物试验显示可以诱导SMAD7 mRNA降解，进而降低SMAD7蛋白合成，但我没有找到在病人的类似数据。2015年发表的一个二期临床疗效非常惊人，两个高剂量组缓解率高度55%和65%，远高于TNF抗体和最近JAK1抑制剂在类似人群（中重度克罗恩患者）的缓解率（20-35%）。但是这个试验招募病人标准受到专家质疑，39%招募病人C-反应蛋白水平正常，这明显高于克罗恩病人正常分布。另外这个试验不良反应率极低，而且患者用药两周但疗效持续3个月，也令人怀疑是否入组病人症状较轻。当然RNA药物的PK/PD可能与传统药物不同，PCSK9Si也是一针管半年。去年公布的一个1b临床试验中Mongersen比安慰剂显著提高达到25%缓解率病人比例。但三个剂量组虽然用药时间不同但疗效一样，缺少量效关系不是一个好迹象。

虽然进入三期之前Mongersen缺少靶点占有数据，临床设计也可能存在一些缺陷，但这是一类全新的治疗手段（RNA），很多性质可能不一定与传统药物一致。这是新药研发最麻烦的地方，如果项目疗效、安全性非常好或非常糟糕，那么决定很容易。但是实际情况几乎总是半杯满、半杯空，怎么解释和决定经常取决于厂家对靶点的信任程度、对新产品的渴望程度、竞争环境等非技术因素。我相信新基会认真复盘，但second guessing并无帮助。

新基的开发模式以收购早期项目为主，方向多元化，类似kill the loser策略。但新基和Roivant专淘便宜货的收购模式不同，更关注价值尚未充分验证的新技术，所以更加理性。早期项目不管是收购还是自己开发都风险很高，失败是常有的。现在新基将更加依靠72亿美元收购receptos获得的MS药物Ozanimod，这个产品也在做IBD的临床。

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