吉利德有奖问答：NASH还是高血脂？

2017年10月25日 | Filed under: 制药工业,制药企业,药物化学,新药研发,制药常识,免疫疾病,文献综合 | Posted by: 路人丙

【药源解析】：今天吉利德公布了其NASH药物、别构ACC2抑制剂GS-0976的一个二期临床结果。这个试验招募126位病人，分别使用5毫克、20毫克GS-0976、和安慰剂，结果用药12周高剂量组肝脂肪蓄积（MRI-PDFF）显著降低，降低MRI-PDFF超过30%的病人比例也显著高于安慰剂组，一个肝纤维化标记物TIMP-1也显著降低。但是GS-0976未能改善其它指标如肝硬度，更为严重的是两个剂量GS-0976都显著升高甘油三脂（TG）水平，并有16位病人出现TG严重超标（>500毫克/分升）。

【新闻事件】：NASH是一个相对新的疾病，发现不到40年。NASH主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积，进而导致炎症和纤维化，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。虽然疾病进展较慢、肝硬化发生相对比例不算高，但据估计有10%左右成人有NASH，所以是个巨大的人群。这令NASH将在丙肝被广泛治愈后成为第一大肝病，而且现在尚未任何批准药物，所以吸引了诸多药厂的注意力。靠丙肝发家的吉利德自然首当其冲，以4亿美元首付、8亿美元潜在里程金收购Nimbus Therapeutic旗下的Nimbus Apollo，获得NDI-010976、即现在的GS-0976。其产品线还有从Phenex 4.7亿收购的FXR 激动剂GS-9674、ASK1 抑制剂selonsertib。LOXL2 抑制剂simtuzumab 去年则被终止。

NASH发病机理复杂，现在仍有很多知识空白。从临床表现看，减少肝脏脂肪、纤维化、和炎症至少从表面上解决了NASH，但是否能转化成肝硬化收益还需要很多研究。因为纤维化本身也可以降低肝脏脂肪蓄积，所以FDA要求降低肝脂肪蓄积同时不能有纤维化恶化。纤维化发生和逆转都比较缓慢，但这似乎是更重要的指标，所以如果改善纤维化也可能达到上市标准。Intercept是NASH领域最领先的企业，他们的OCA已经开始三期临床，并于今年经FDA同意只要改善脂肪蓄积或改善纤维化之一即可上市，而不是临床试验开始时的两个终点都要达到。鉴于FDA最近的宽松态度，NASH药物只要改善二者之一就应该至少可以通过加速审批通道上市。

所以目前药监部门对NASH的疗效终点要求相对明确，和阻止肝硬化比也似乎比较容易达到，但安全性却还是一个很大问题。NASH基本无症状，进展也比较缓慢，所以是个慢性病，对安全性要求很高。现在NASH药物开发的一个方向是降低肝脏脂肪合成，如今天这个GS-0976。但脂肪合成是个非常重要的功能，抑制之后可能出现各种后果。ACC2催化脂肪合成的第一步，曾经是个代谢综合症靶点，但减肥等疗效欠佳。默沙东的ACC2抑制剂MK4074此前也在NASH病人发现升高TG，所以看来这是机理相关毒性。默沙东做了不少机理研究，发现抑制ACC2会激活一个叫做SREBP-1的转录因子，增加肝脏对外周TG的吸收并通过VLDL分泌到系统。鉴于这个副作用默沙东认为这个机理无法用于NASH这个暂无性命之忧的慢性病。

当然Intercept的OCA也有脂代谢副作用（增加LDL水平），但这个药物仍在三期临床开发，并已经上市用于PBC这个罕见病。不过最近因为OCA在部分PBC患者造成严重肝损伤令Intercept市值大缩水，与FLINT公布时的辉煌不可同日而语。NASH要确诊需要做组织切片，这令病人招募困难，也令人怀疑药品上市后市场吸收是否会遇到类似阻力。一个类似疾病是慢性肾病（CKD），也是重要器官疾病、发病率也很高，但是CKD药物销售也无法与他汀这样药物相提并论。NASH之路仍有重重险阻。