靶点开发的沃尔玛模式

【新闻事件】：这一期的《自然化学生物学》发表了一篇原葛兰素科学家、现在北卡大学任教的Frye教授撰写题为“Target class drug discovery”的文章，提出靶点为中心新药研发最好不要每个靶点单打独斗，而是对整个靶点家族进行系统规划。这包括针对特定蛋白家族的化合物库、针对这类蛋白的生物评价体系、和该家族蛋白晶体结构的建立等几个方面。这个新药发现体系如同零售业的沃尔玛，同一供货、配送、销售体系可以出售多种产品，因此效率更高。

【药源解析】：新药发现是个漫长的过程，从靶点选择、到先导物的寻找、先导物优化的评价系统等任何一关都可能令一个项目停滞不前。现在的模式是疾病靶点关联驱动，一旦一个靶点被认为有前景，一般会开始高通量筛选、建立一系列评价化合物的测试、通常需要解析该靶点晶体结构。但所有这些工作只限制在这个靶点，好比有人设计了一款你认为有销路的牛仔裤，然后开一个商店、找一供货商、建一个销售团队。如果这个产品消费者不认同则这个体系解散，以后再有类似产品这个过程要再重复一遍。

靶点家族体系则从长计议，如作者所经历的表观遗传蛋白家族之一Kme阅读蛋白。这类蛋白以前研究较少，所以配体没有现成的结构类型，作者根据其底物化学特征设计了含有烷基化氨基的多肽化合物库。如果蛋白家族已经研究比较充分如激酶则可根据所谓优势骨架（privileged scaffold）设计命中率较高的化合物库。优势骨架的理念是基于很多蛋白结合腔有类似之处，因为蛋白出于效率考虑多是由板块组装而成，所以即使不同家族蛋白也可能结合腔类似。这一方面令HTS成为可能（蛋白A的配体也可能与蛋白B结合），但也令选择性成为药物优化的一个重要障碍。幸运的是一、两个恰当的氢键或疏水作用就可能带来100倍左右的选择性，关键位置的一个小基团就可能彻底消除脱靶活性。激酶的经验最能说明问题。虽然所有激酶的ATP结合腔都与ATP结合，但现在已有30几个激酶抑制剂上市。

同族蛋白的活性测试也很相似，如多数激酶都与低选择性配体星形孢菌素结合，所以基于这个配体的探针可以同时测量化合物对多个激酶结合能力。同族蛋白的细胞活性测试也有很多相似支持。如激酶的功能是磷酸化下游蛋白，所以底物蛋白磷酸化程度是目标蛋白活性的一个反映。现在基因敲出、敲低技术也可以系统调节蛋白家族中每个成员在细胞中的表达水平。晶体结构的解析也对设计高活性、高选择性化合物库有很大帮助，没有晶体结构的成员可以根据同族蛋白晶体结果通过模型预测其三维结构。这些技术可以鉴定一个家族多数成员的体外活性和行为，不仅可以增加化合物鉴定数据的可靠性、可重复性，如果某个成员在疾病治疗中显示前景可以很快开启筛选、优化程序。

事实上这个体系对于成熟蛋白家族如激酶、GPCR等在大中型企业已经存在，但对于表观遗传、转录因子、磷酸酶等非传统药靶确实现在还需要一些工作。小型企业虽然不一定自己有这些资源，但现在的CRO行业已经非常成熟，几乎有钱什么事都能办。只是这些技术支持虽然很重要，可以保证执行上更高效、更可靠，但是项目失败更经常的原因是靶点和疾病关系不大。优质靶点的出现大多数情况下靠的是运气，当然如果运气来临最好你的技术支持体系不要掉链子。

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