遗传病重大突破，Ionis非常失落

【新闻事件】：今天NEJM发表了Ionis和百健的SMN2反译RNA药物Nusinersen（商品名SPINRAZA）和Avexis的SMN1基因疗法AVXS-101在儿童脊髓性肌肉萎縮症（SMA）的两个临床试验结果。Nusinersen已经在美国上市，今天发表的是122名儿童参与的三期临床结果。Nusinersen比安慰剂显著提高达到运动发育指标的儿童比例（41%对0%），但只有8%患者能独立坐起来。AVXS-101的试验是15名患者参与的非对照数据一期临床，12名高剂量组患者中有9名可以至少坐30秒，没有患者在20个月观测期内死亡。今天Ionis和Alnylam也分别公布了家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）RNA药物 Inotersen的NEURO-TTR和patisiran的Apollo试验结果。虽然两个药物都达到试验终点，但patisiran效果更好、毒性更低。受此消息影响Ionis今天下滑10%，而Alnylam上扬10%。

【药源解析】：SMA和FAP都是罕见遗传疾病，但SMA患者主要是儿童，多数SMA1（最严重的亚型，约占50-60%）患者2岁前死亡。FAP则发病较晚，但也严重影响生活质量、致死性很高。这两个疾病都是单一基因变异导致，所以靶点准确，患者应答也相对均匀，所以令竞争更为残酷。以前的常见大众病通常异质性很高，所以即使同类药物不同病人也应答不同。当年诺华的CEO公开宣称他服用立普妥，而不是诺华自己的他汀来适可，因为对他来说立普妥效果更好。但是SMA和FAP这样疾病治疗效果对比更直接，不幸的是Ionis虽然做了大量铺路搭桥的工作，但似乎在这两个竞争中都处于劣势。

Nusinersen已经上市，是世界上最贵的药物之一，第一年为75万美元。这个药物需要每四个月从脊髓注射一次，对婴儿来说是个负担。而AVXS-101是基因疗法，可能只要使用一次就维持很长时间。AVXS-101使用一个叫做AAV9的病毒载体，这个载体可以奇迹般通过血脑屏障。所以只需外周静脉给药，方便性好很多。虽然中枢分布很低（1%），但也比早期需要在无菌室颅内给药的基因疗法好很多。当然现在这两个疗法还不能比较，因为AVXS-101试验没有对照，人数也很少。更重要的是这个试验比Nusinersen试验患者平均年龄小两个月，这宝贵的治疗时间可能对SMA患者十分重要。

而Ionis和Alnylam在FAP的竞争如同当年美苏的太空竞赛，不仅是FAP市场的争夺，也是两种制度的较量。Ionis的ASO虽然起步早，并有几个小药上市，但Alnylam的RNAi却有后来居上的架势。这两个三期临床的顶级分析结果早已公布，Ionis公布三期临床达到一级终点那天自己跌了7%而Alnylam却涨了16%，因为Inotersen的血小板降低副作用令人担心。等Alnylam公布Apollo顶级分析结果时自己涨了52%但Ionis又下滑9%。今天的结果显示Inotersen虽然也比安慰剂改善了20点mNIS+7，但没有逆转疾病进展，只是减缓疾病恶化速度。而patisiran不仅比安慰剂改善34点mNIS+7，比治疗开始还改善了6点mNIS+7，即可能逆转了疾病进程。Patisiran严重不良反应和退出率也都低于对照。这是今天Ionis再度遭到惩罚的原因。

这两年RNA、DNA药物进展迅速，除了RNA上市的药物，Spark的基因疗法Luxturna上个月得到专家组16：0支持，有望明年上市。CAR-T虽然严格说不能算是基因疗法，但也是直系亲属，今年上市了两个。这些新技术的竞争虽然给患者带来原来想都不敢想的疗效，但对参与竞争的厂家来说却十分残酷，可谓前无去路、后有追兵。如果AVXS-101的疗效能在三期重复，那么Nusinersen的生存空间则会受到严重挤压，世界上最贵药物可能会变得一文不值。而Inotersen可能直接输在起跑线上。制药行业的饥饿游戏时代已经到来，南郭、北郭先生一起喝酒打麻将的时代已经成为历史。

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