过去20年制药工业追逐的机理与疾病

【新闻事件】：今天《自然药物发现》杂志发表一篇由福泰科学家发表的一篇综述文章，回顾过去20年（1996-2016）制药工业追逐的生物机理与疾病。作者共搜集分析了10000多个药物和22587个项目（有些药物有多于一个适应症），这些项目研究2400多个机理在1400多个适应症的治疗价值。这些机理、适应症总共有15101个组合，其中2414个组合至少有一个完成临床试验的药物（称为确证组合）、8066个组合至少有一个终止开发的药物（未确证组合），说明我们对这些组合已经心中有数。另有4621个组合现在生死未卜（发展中项目）。确证组合只占总数16%，反映新药项目胜少负多。

【药源解析】：确证和未确证组合都有少数项目吸引了大量投资，说明有些机理实在诱人，无论成败都令人向往。成功项目中有55%追逐26%的机理，5%的组合有5个以上成功项目，但这占所有成功项目的22%。这是一些市场巨大、开发路径相对平坦的机理，如PD-1、他汀。这些项目如同北京上海这些大城市，吸引了大量追梦者。也有2%的未确证组合有5个以上项目已经失败，这些项目也在失败项目中高的不成比例（14%）。这是一些非常诱人、但技术难度很大或早期数据本来可能就不准确的机理，如粉状蛋白、P38、ACAT。这类似竞选总统，虽然路途艰辛，但回报诱人。

有196个适应症有超过10个机理药物，也有297个机理追逐过1个以上适应症。前者是高度未满足医疗需求、通常是大病种，如乳腺癌、关节炎等。后者则是平台机理，如TNF抗体、PD-1抗体等。这些大众病和平台机理也是负多胜少，719个确证、2573个未确证组合。失败的著名例子包括B4受体、IGF1R、AMPA受体等。

但无论确证还是非确证组合，大部分组合只有一个项目在探索，说明制药工业总体趋势还是远离me-too。确证组合中74%只有一个项目，未确证组合中有83%只有一个项目。确证组合中的单个项目多数可能是较小适应症，但即也有几十家公司在做但只有一两家成功的机理，如肾素、5-LOX等。即使确证组合也有大量失败项目，居然有11%的确证组合失败项目多于成功项目，说明me-too也不容易、me-only大量存在。未确证组合跑单帮的更多容易理解，害怕啊。

现在在研项目有26%是跟踪确证机理，其中8%跟踪已有5个以上药物的机理，这点和过去20年情况差不多。但现在追逐未确定靶点的项目与发展中项目比例有所增加（315对695，过去是752对4621），估计是火坑和水坑之间实在不好选择了。另外现在只有12%项目是me-too项目，88%为新靶点。文章也分析了现在在研靶点和过去的区别，GPCR开始让位于激酶和细胞因子通路。文章最后说对无效机理的执迷不悟是研发效率低下的原因之一，而指责制药工业创新乏力也没有道理因为多数在研项目是新机理项目。

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