CSF1R/PD-1免疫疗法组合效果欠佳

【新闻事件】：今天Five Prime公布了其CSF1R抗体cabiralizumab （FPA008）与Opdivo联用的部分一期临床结果。此组合在二线胰腺癌患者产生10%客观应答、6个月疾病控制率为13%。但43%的患者发生3-5级不良反应，令投资者大失所望。今天FPRX股票下滑40%。详细结果将在正在进行的SITC年会上公布，Array的小分子CSF1R抑制剂结果也将在本届年会公布。

【药源解析】：PD-1抗体令很多种类肿瘤的部分患者产生持久应答，Keytruda甚至被批准用于所有携带修补错配缺陷的肿瘤患者。但是通常只有20%左右患者对PD-1疗法有应答，所以扩大PD-1的应答人群成了现在抗癌药最热门的研究方向。而组合疗法是绝对主流，因为现在没有证据显示任何其它单一疗法可以涵盖和扩大PD-1应答人群。IDO是最领先的PD-1伴侣，但尚未在对照临床试验中显示协同作用。部分在临床前显示叠加/协同作用的机理未能在临床试验中重复，如A2A受体拮抗剂CPI-444。

CSF1R是表达广泛的一类受体，是CSF1和IL34的共同受体。CSF1R也是一个激酶，所以即可以用cabiralizumab这样的抗体也可用小分子激酶抑制剂调控。CSF1R抑制剂主要用于免疫疾病开发，因为CSF1可以招募表达CSF1R的巨噬细胞产生炎症。CSF1R抑制剂也在一类巨噬细胞驱动、叫做PNVS的良性肿瘤产生一定疗效，但在晚期恶性肿瘤治疗目前数据有限。恶性肿瘤微环境中有一些所谓的肿瘤相关巨噬细胞（TAM），现在认为有免疫抑制活性，而PD-1耐药的一种可能是肿瘤微环境中存在类似TAM这些免疫抑制机理。所以通过抑制CSF1R进一步解除肿瘤免疫抑制理论上有一定根据。

但是巨噬细胞和肿瘤微环境都是动态的，不同信号对巨噬细胞分化和对肿瘤环境影响不同，CSF1R的广泛表达也令不良反应成为一个隐患。在二线胰腺癌产生10%应答率应该说不算差，这毕竟是对所有疗法、包括免疫疗法应答较差的一类顽固肿瘤，但是毒性这么大可能限制这个组合的前景。另外这个一期临床还有几种其它实体瘤患者，今天只公布了胰腺癌组还效果一般，令投资者担心在其它疗法相对较多的肿瘤这个组合也毒性大于疗效。

从基础研究结果预测临床疗效/毒性对任何机理都不可靠，但对于通过抑制TAM解除肿瘤免疫抑制这样高度复杂的机理就更难。在基础研究结果和临床之间必须有一些相对可靠的模型能富集更有可能显示临床疗效的疗法。当然期望某个动物模型100%可靠是不现实的，但是所有疗法都到临床去验证也不可持续。我们需要一个优化系统，类似当年座山雕试探杨子荣。座山雕也不是你自报是胡彪就相信你真是胡彪。他虽然没有一个可靠办法一下就能辨出真假，但可以问一系列暗语和黑话，哪句答错了都可能找来杀身之祸。新药开发有一个类似系统，只是免疫疗法诱惑太大现在大家没有耐心等待这个系统的建立。子荣同志比座山雕更机智，而肿瘤恐怕比我们现有优化系统更不知要机智多少倍，盲目相信要多准备几个威虎山。

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