FDA批准血友病新药emicizumab

【新闻事件】：今天FDA批准了罗氏的双特异抗体emicizumab (又名ACE910，商品名Hemlibra)，用于治疗产生VIII因子抗体的A型血友病。这是本年度FDA批准的第40个新分子药物，比原定PDUFA日期提前三个月。这个批准是根据两个分别叫做HAVEN 1 和HAVEN 2的三期临床数据。前者招募109名12岁以上病人，emicizumab降低87%出血风险。后者招募23名12岁以下儿童，87%患者在监测期内无出血事件。Emicizumab此前获突破性药物、孤儿药、和优先审批资格。此产品第一年售价48.2万美元、以后每年44.8万美元，专家预测峰值销售可达50亿美元。

【药源解析】：血友病是一种严重的凝血障碍遗传疾病，其中A型血友病占多数，每5000新生儿有一例。这类病人先天缺少VIII号凝血因子，以前主要靠补充VIII号凝血因子。但有些患者会产生中和抗体，尤其是严重血友病患者，可有高达30%患者产生抗体。这些患者只能使用所谓的旁路制剂，不仅使用不方便，而且价格也很高。Emicizumab虽然接近50万美元，但因只需每周肌肉注射一次，所以仍比现在疗法便宜一半。Emicizumab是由日本中外制药发现，后罗氏旗下基因泰克参与开发。

Emicizumab是IXa和X因子双特异抗体，粗看功能上和作为辅酶的VIII号凝血因子类似。但实际上Emicizumab和VIII号因子还是有诸多不同。VIII号因子本身无活性，需要根据人体凝血需求被激活生成VIIIa号因子，而Emicizumab是时刻处于激活状态。更重要的是VIIIa号因子要与IXa和X因子形成一个三体复合物才能完成这个酶反应，所以与这两个因子的结合强度是要与这三个因子的血液浓度匹配的，否则受到所谓Hook effect的控制无法形成足够浓度的复合物。这也是现在流行的PROTACS技术需要解决的技术问题之一。

但是Emicizumab与IXa、X因子结合强度和VIIIa号因子有很大区别，而Emicizumab的有效浓度远高于正常人的VIIIa号因子血液浓度，所以这两个体系的控速因素不同。天然凝血的控制因素是VIIIa号因子浓度，而Emicizumab因为自身血药浓度很高所以控速因素是IXa因子浓度。这在使用中会造成一定困难，因为有些患者需要使用含有IXa因子的旁路制剂才能更有效控制出血。HAVEN1试验中曾有四名患者同时使用旁路制剂发生血栓事件，今年二月还发生一例病人因直肠出血造成的死亡事件。罗氏否认死亡与Emicizumab有关，沙尔的旁路制剂FEIBA才是真凶，结果沙尔因此还状告了罗氏。

今天的批准令沙尔在血友病市场的地位受到挤压，专家估计其市场份额将从50%降至30%。而基因泰克因为第一代重磅抗体药物开始受到生物类似药的威胁、PD-L1抗体Tecentriq又在膀胱癌错过生存终点，所以急需一个超重磅药物填补空白。Emicizumab这样首创药物如同买彩票，中几个数相对容易（如早期临床疗效），但要保证每个数字都正确非常困难。另一个很有希望的血友病药物、Alnylam的RNA产品Fitusiran两个月前就因为血栓事件终止了一个二期临床。Emicizumab虽然从药物设计角度看非常精巧，但和巧夺天工的天然凝血过程比还是相当粗糙，有些功能缺失、很多步骤可能出错。今天能够撞线完成整个开发过程不是理所当然的胜利，而是新药研发的又一个奇迹。

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