Tecentriq一线肺癌显示附加疗效

【新闻事件】：今天罗氏旗下基因泰克宣布其PD-L1抗体atezolizumab (商品名Tecentriq)在一个非鳞状非小细胞肺癌三期临床在标准疗法背景上显著改善PFS。这个叫做IMpower150的三期临床试验招募1202一线NSCLC患者，分为三组（Tecentriq/卡铂/紫杉醇、Tecentriq/贝伐单抗/卡铂/紫杉醇、贝伐单抗/卡铂/紫杉醇）。今天的中期分析只能比较第二、三组，结果加入Tecentriq显著改善PFS、改善幅度有临床意义，但具体数字要在ESMO公布。OS虽然没有达到统计显著但据称也有改善趋势。同一天在一个叫做HAVEN3的三期试验中刚刚被批准的血友病药物emicizumab (商品名Hemlibra)击败VIII因子。今天罗氏双喜临门股票上扬7%，增加130亿美元市值。

【药源解析】：Hemlibra的故事上周刚刚讲过，今天主要说一说Tecentriq的IMpower150。PD-1的竞争如同几个武林高手比武，谁也不知道下一招是什么、效果怎么样。PD-1药物虽然已经获得多种肿瘤的标签，但肺癌是最大的市场、一线肺癌是必争之地。在这个主战场目前为止默沙东的Keytruda最为领先，单方在25%左右的PD-L1高表达人群、与培美曲塞加卡铂组合（另外25%左右患者）在所有非EGFR、ALK变异非鳞状NSCLC先后获得FDA批准。而主要竞争对手Opdivo则单方在一线肺癌失败，与CTLA抗体Yervoy的组合也进展不顺，今年年初放弃申请加速审批。阿斯列康的PD-L1/CTLA4组合也在一个叫做Mystic的三期临床错过PFS终点，但OS数据尚未成熟。

Tecentriq是第三个上市的PD-1药物，但是现在和前两个比明显处于下风，今年在膀胱癌三期未能击败标准疗法进一步拉开与O、K的差距，所以今天这个结果对Tecentriq十分重要。免疫疗法改善PFS效果不显著，但今天这个试验中Tecentriq不仅改善PD-L1高表达人群PFS、对整个人群（包括PD-L1低表达患者）也显著改善PFS，有些令人意外。另外虽然这个试验只针对70%的非鳞癌和无EGFR、ALK变异人群，但这个贝伐单抗/卡铂/紫杉醇组合可能比Keytruda的培美曲塞加卡铂组合适用人群大。受此威胁今天默沙东股票下滑2%。

但是Tecentriq到底有多大价值还得具体数据公布和OS数据成熟才能判断。罗氏说PFS优势临床有意义，但没说改善多少。当年Opdivo的CM057因疗效提前终止令投资者兴奋了一阵，结果公布具体数据只改善了2.8个月生存期，当天令施贵宝损失70亿美元市值。安全性也是一个问题，罗氏说没有发现新毒性，但已知毒性的严重性也可能不同。四种抗癌药同时使用毒性肯定是个需要考虑的问题。IMpower150不允许进展后交差用药，但因为多个PD-1药物已经上市，所以患者依然可接受PD-1药物治疗，可能令OS终点错过。

以PD-1为核心的复方组合是现在制药工业的投资焦点，据统计这些组合占所有临床试验的8%，这是一个惊人的数字。虽然很多组合显示一定早期疗效，如IDO、CSF1R抑制剂的应答率改善，但真正在对照试验中显示生存优势的只有化疗组合。即使这些成功显示附加价值的组合也有人质疑这种上来就把看家本领全用上的做法是否合理，次序用药可能同样有效但毒性和患者经济负担都会小很多。Imfinzi率先进入更早期的三期肺癌，虽然显著改善PFS但销售并不理想，在一定程度反应医生和支付部门对过早使用PD-1药物的态度。总之PD-1药物的开发和使用还存在很多变数，“Immuno-oncology is Merck&Co’s world，everyone else just lives in it”的说法今天受到一定挑战。

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