Bavencio胃癌三期临床失败

【新闻事件】：今天辉瑞和德国默克宣布其PD-L1抗体Avelumab (商品名Bavencio)在一个叫做JAVELIN Gastric 300的三期临床未能达到一级终点。这个国际多中心试验招募371位使用两种疗法复发的晚期胃癌患者，分别使用Bavencio和医生选择的化疗疗法。OS为试验一级终点，结果Bavencio与化疗无显著区别。Bavencio还在胃癌一线维持疗法的临床试验中。

【药源解析】：Bavencio是第四个上市的PD-1药物、第二个PD-L1抗体，由辉瑞和德国默克共同开发，今年三月被批准用于治疗一种叫做默克細胞癌（MCC）的罕见皮肤癌。因为胃癌在西方主要市场发病率较低（Bavencio在胃癌上个月刚刚获得FDA孤儿药资格），所以PD-1药物在胃癌的试验不多。现在默沙东的Keytruda已经获得加速审批上市，作为PD-L1高表达晚期胃癌患者的二线疗法。Opdivo去年则在胃癌二线的一个三期临床勉强击败安慰剂，OS比安慰剂组改善一个月。今天这个试验是PD-1药物第一次与标准疗法头对头比较的胃癌三期临床，鉴于Opdivo只比安慰剂改善一个月OS所以投资者并未对今天这个试验报太大希望。虽然试验失败，但默克、辉瑞股票都若无其事地游荡一天、几乎没有任何变化。

PD-1药物虽然在部分患者产生深度持久应答，但对绝大多数患者并无收益，所以这种所谓all comers的试验成功几率不高、尤其是与标准疗法比较。尽管现在预测PD-1应答人群的技术手段尚不成熟，但仍然比随机招募病人成功率更高。两个常见的生物标记是PD-L1水平和修补错配缺陷（dMMR）。PD-1药物获得的多数标签都是针对PD-L1高表达人群，即使成功的all comer试验也多是PD-L1高表达人群驱动，虽然PD-L1阴性患者也经常有一定应答。今年Keytruda则被批准用于所有携带dMMR晚期实体瘤，成为第一个泛组织抗癌药物。

当然比预测应答人群更诱人的策略是扩大应答人群，这主要是通过组合疗法。现在很多新颖辅助机理都显示一定早期疗效，如IDO、CTLA4、CD122、Lag3等。但是这些早期疗效信号有多少能转化成OS改善现在很难预测，就连PD-1药物自己的早期高应答率也不都能在对照试验中转化为生存优势，著名的失败案例包括CM026的一线肺癌、IMvigor211的二线膀胱癌、Mystic的一线肺癌（PFS）等。今天这个失败试验也令不少人质疑现在的加速审批（AA）是不是有点速度太快了。虽然Keytruda仅限于PD-L1高表达患者，与今天这个试验人群不完全一样，但平衡晚期癌症患者获得新药速度和药物疗效可靠性的确是个复杂的问题。

这个结果也再次提出是否所有PD-1药物都一样、PD-1和PD-L1抗体是否一样的老问题。当然这些问题除了头对头比较基本无解，因为这些药物即使有差别也很小，当然这种头对头试验一时半会也不会做。但是今天这个结果确实可能令辉瑞在IO领域另觅出路，有可能收购一个主要IO企业。这个结果反映现在肿瘤药物的竞争环境。虽然Bavencio仅比第一个在美国上市的PD-1药物Keytruda晚不到三年，但在主要适应症如肺癌已经没有什么竞争力，即使在相对较小的领域也得冒更大风险来缩小差距。这些落后的PD-1药物主要寄希望新颖组合，但IO组合疗法除了化疗和CTLA4尚无其它机理在对照试验中显示优势。虽然最后会有成功例子，但是要建立在更多失败之上。PD-1组合最后很可能是一将成名万骨枯的局面。

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