内源激素老当益壮，基因疗法初露锋芒

【药源解析】：今天Sage Therapeutics的口服版别孕烯醇酮制剂Sage-217在一个重度抑郁二期临床达到试验终点。这个有89人参与的临床试验中患者使用15天Sage-217比使用安慰剂显著降低HAM-D抑郁指数（17.6对10.7），64%用药组病人HAM-D低于7，而安慰剂组达标比例为23%。停药4周后疗效依然显著，但6周后疗效区分失去统计显著。受此消息影响Sage暴涨76%。今天Spark Therapeutics和辉瑞发表了B型血友病基因疗法SPK9001的一个一/二期临床结果。这个10人参与的试验中患者注射一次SPK9001后一年内出血事件降低97%、IX因子使用减少99%、中值IX因子水平达到正常值的34%。ONCE股票因此小幅上扬。

【新闻事件】：Sage-217是注射剂Brexanolone（Sage-374）的口服版，活性物质是内源性激素别孕烯醇酮衍生物。别孕烯醇酮是GABA受体A型的阳性别构调节剂，但根据其甾体激素结构这个药物应该还有其它靶点活性。Brexanolone以前在绝经前妇女重度抑郁临床试验失败过，今年在超级难治癫痫（SRSE）STATUS三期临床失败。但上个月在一个叫做Hummingbird的产后抑郁三期临床成功，当天暴涨50%。产后抑郁虽然也是一个较大人群，但重度抑郁是大得多的市场，据估计仅美国就有1600万病人。Brexanolone需要静脉输注，而Sage-217是口服制剂，所以今天股市反应异常兴奋。

今年是基因疗法的爆发年。ONCE自己的RPE65变异遗传学视网膜疾病基因疗法Luxturna今年十月受到FDA专家组16：0的绝对支持，有望成为美国首个上市基因疗法。其A型血友病疗法SPK8011也在早期病人产生优异疗效，而BioMarin的同类产品BMN270更为超前，已经开始三期临床。多种基因疗法有望未来几年内上市。今年也是血友病患者的幸运年。除了这些基因疗法，上个月FDA批准了罗氏的双特异抗体emicizumab (商品名Hemlibra)用于A型血友病，这也是血友病治疗的里程碑事件。

B型血友病只占20%，是因为IX因子水平过低造成，现在主要靠IX因子疗法。但和A型血友病的VIII因子一样，这个疗法需要每周静脉输注几次、也会产生抗体。SPK9001虽然现在仅有一年数据，但理论上这个产品病人只需一生输注一次，方便性不可同日而语。B型血友病疗效IX因子水平尚无定论，但达到正常值34%已经接近轻度血友病的上限。这个试验没有发现严重不良反应，虽然只观察了一年。持久性是基因疗法最重要的指标之一，长期疗效和安全性都需要更多研究。

SPK9001是一个复杂的基因疗法，是一个技术含量很高的现代化新药。不仅有一个激活变异的IX因子（R338L，因为活性更高所以可以降低剂量避免免疫反应）、还有一些其它基因表达成分控制IX因子的选择性肝脏表达。而Sage-217则机理并非十分清楚、针对人群高度异质化。虽然甾体是经过数亿年演化而来的高度优化化合物、但人类没有参与甾体的分子设计。这两个完全不同的药物同一天大幅度改善标准疗法说明研发策略多元化的重要，但股市的迥异反应也说明这两个模式的重要差异。Sage暴涨说明投资者对此结果非常意外，这类药物通常需要晚期试验才能知道是否能成功，风险高度滞后。而ONCE股票几乎没动，因为在此之前部分病人疗效数据已经公布，所以很多人并未感到意外。这种风险前置的疗法更可控，现在生物技术资本正在向这类药物倾斜。

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