SPK8001从将军到奴隶

【新闻事件】：今天Spark Therapeutics正在进行的ASH年会上公布了其A型血友病基因疗法SPK8001的最新数据。尽管四位至少观察12周病人年出血率下降82%（四周后出血率下降100%）、VIII因子使用下降96%，但因为VIII因子表达水平低于竞争对手、BioMarin 的BMN270（valoctocogene roxaparvovec，简称valrox），而且病人个体差异较大、量效关系不明显，结果今天ONCE下滑35%，而BMRN上扬7%。

【药源解析】：这届ASH年会公布不少令人振奋的新进展，如以BB2121为代表的CAR-T疗法。这些进展多数已经在此之前公布了顶级分析结果，所以大家多少对这些进展都有一些概念。竞争激烈的基因疗法却跌宕起伏，这两个产品一直咬的很紧，但此前数据显示SPK8001活性更高。虽然比BMN270剂量低20-30倍，但早期数据比较接近。今天公布的数据显示低剂量的两位患者一位VIII因子在7-11%、另一位在6-37%之间波动。而高剂量的两位患者VIII因子水平在正常值10%左右，还不如那位应答较好的低剂量患者。而使用BMN270患者VIII因子可达正常值的50%。

基因疗法虽然最近进展迅速，但仍然有很多技术障碍需要清除，尤其是凝血这样治疗窗口较小的疾病。ONCE对寻找最佳剂量比较小心，主要担心VIII因子抗体和血栓副作用。这些顾虑并非没有根据，两个使用高剂量SPK8001的患者确实观察到VIII因子水平下滑，所以可能产生了中和抗体。安全性更得小心。罗氏刚刚上市的双特异抗体emicizumab (Hemlibra)在临床中造成一人死亡，而Alnylam的RNA产品Fitusiran因为血栓事件终止了一个二期临床。

今天SPK8001的疗效在几年前想都不敢想，这几乎就是治愈了血友病，但是今天投资者对ONCE毫不留情。SPK8001与BMN270这根本不是比赛、而是决斗，反映现在新药竞争从赛场向战场转移的残酷现实。很多适应症都是最先上市的两三个药物占绝大多数市场，有的甚至可能赢着全拿。有些药物（如Incivek）专利远未到期就撤市，而有些药物尽管临床数据非常好厂家也放弃开发（如omarigliptin）。基因疗法理论上一针管一辈子，所以早上市一年的优势不言而喻，后来者只能等待新病人。BMN270的三期临床这个月就可能开始，而SPK8001还需要一些时间找到最佳剂量，所以至少现在处于下风。

这些疗法最终也会向Hemlibra的地盘扩张，如果基因疗法找到止血无抗体剂量Hemlibra将会面临很大压力。虽然现在BMRN的高剂量冒险似乎暂时占了上风，但是SPK8001现在病人观察时间较短，所以可能会随着时间推移缩小VIII因子差距。另外现在这些数据还是早期少数病人数据，真正的疗效、安全性区别要到三期临床才能有可靠的比较。虽然ONCE今天暂时失利，但SPK9001在B型血友病、Luxturna在网膜疾病还是领先，you can’t start the gene therapy fire without Spark。

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