失之Raze、收之Kyn

2017年12月15日 | Filed under: 制药工业,制药企业,抗肿瘤药,药物化学,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天生物技术公司Kyn宣布获得Atlas和OrbiMed的4900万A轮支持。Kyn去年成立，是一个专攻肿瘤免疫疗法的研究阶段企业。Kyn的技术平台是犬尿氨酸降解（kynurenine，从公司名字看保密工作有待加强）和下游信号传递。降解是通过一个叫做Kynureninase（也称kynase，和kinase比较接近、蹭点热度）的酶疗法，通路抑制是通过小分子AHR（芳香碳氢受体）受体拮抗剂。Kyn还有一个叫做Arrys的子公司现有一个前列腺素EP4受体拮抗剂ARY007在临床一期，一半的融资将用于这个产品的临床开发。

【药源解析】：Kyn的CEO Mark Manfredi是另一家肿瘤代谢研发企业Raze的前CSO，但Raze在三年前融资2400万后最近因目标生物通路过于复杂而关门。Raze的平台是阻断线粒体一碳代谢，这条通路对肿瘤的生存、增长非常关键。但是因为未知因素太多、目前向药物转化时机尚不成熟。Raze关门后在研资产返回学术创始人继续修炼，Kyn则开始新的征程。失之东隅，收之桑榆，IO大业还得继续。

犬尿氨酸是色氨酸的降解产物，其上游有一个大名鼎鼎的IDO现在是免疫疗法最热门的靶点。但最近投资界对IDO信心有所下降，连有10来个IDOi三期临床的默沙东的研发老大也公开说整个假说可能是错的。Kyn认为抑制IDO不能彻底阻断犬尿氨酸合成，因为还有其它生物途径可以合成犬尿氨酸。而Kynase可以高效降解犬尿氨酸，可以避开很多IDOi耐受机制。当然也有理论认为色氨酸的清除对免疫抑制更重要，所以IDOi是更直接的干预策略。现在有4、5个IDOi在临床，有些显示一定早期疗效。最领先的epacadostat明年就可能有一些三期临床数据，所以谜底不用很长时间就可以揭晓。

而Kynase现在只有动物试验数据。细胞试验显示Kynase可以抑制T细胞死亡、恢复T细胞活化、逆转NK细胞疲劳，Kynase在多种实体瘤动物模型显示单方和与PD-1、CTLA4抗体、肿瘤疫苗的协同效应，作为候选药物数据还是相当不错。Kynase虽然是酶疗法，但因为催化细胞外的化学反应所以递送相对简单。生物工程技术也可以大幅度提高酶活性而降低治疗剂量。

现在唯一上市的肿瘤代谢药物是Agios的enasidenib (Idhifa),但这个药物与IO无关。肿瘤细胞虽然满脸横肉，但因为肿瘤微环境的免疫抑制错综复杂所以可以逃避免疫系统打击，而氨基酸代谢网络是耐受机制的一个重要组成部分。除了IDO抑制剂，Calithera的精氨酸水解酶抑制剂CB1158也进入临床、并与Incyte达成战略合作。其它生物物质如ATP代谢产物也可能参与免疫抑制，较为领先的是Corvus的A2A受体拮抗剂CPI-444，但今年在一期临床未能显示与PD-L1抗体的协同效应也受到质疑。解除这些辅助免疫抑制机制能起到和PD-1、CTLA4抗体类似疗效或能产生协同效应是现在制药业的一个豪赌，但动物数据很难预测IO疗法临床表现。明年ECHO301结果将对整个策略产生决定性影响。