Agios 递交ivosidenib上市申请

【新闻事件】：今天美国生物技术企业Agios 向FDA递交了其变异IDH1抑制剂ivosidenib（曾用名AG-120）的上市申请，用于治疗复发难治IDH1变异AML，同时申请优先审批。这个申请是根据一个单臂一期临床结果，每日500毫克ivosidenib在IDH1变异患者产生30%完全应答，中值应答时间为8.2个月。总客观应答率为42%，中值应答时间为6.5个月。观察15个月应答人群的中值OS尚未达到。

【药源解析】：Agios是肿瘤代谢领域的先驱。虽然成立不到10年、但已经上市第一个肿瘤代谢药物、变异IDH2抑制剂enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)，并与新基在多个项目有合作开发。Ivosidenib本是合作的一部分，但去年新基放弃了这个项目。IDH1、IDH2变异分别占AML患者的5-10%，美国总共有3000病人左右，是个比较小的适应症。Ivosidenib还在某些IDH1变异实体瘤如脑瘤的临床开发中，但这些适应症的开发要复杂一些。

AML在常见血液肿瘤中是控制较差的一个，过去20年新药很少，但2017年批准了4个AML新药，并有多个在研产品显示不同程度疗效。虽然是不同人群，但Ivosidenib的早期数据与已经上市的enasidenib疗效和副作用都很相似。所以Ivosidenib上市应该没有什么悬念，价格也估计会在每月25000美元左右。Enasidenib上市后市场吸收不是很快，主要原因可能是IDH变异需要基因检测，这个通常需要2-3年时间进行普及。Ivosidenib这方面要容易一点。

肿瘤组织与正常组织有诸多不同，能量代谢只是一个方面。部分肿瘤对IDH依赖较高，所以IDH本身也是一个抗癌靶点。但变异IDH更为危险，因为它们获得了催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）转化的新催化功能。2-HG是个毒性代谢产物，能抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。Agios还在研究其它致癌代谢物包括富马酸、琥玻酸等的抑制剂。现在针对肿瘤组织免疫抑制代谢产物的领域更为活跃，以IDO为主要代表。

2017年FDA批准了46个新药，创造了除情况特殊的1996年（PDUFA第一年清理了很多累积申请）以外的历史记录。虽然这里面可能有新任局长上任烧火的成分，但有争议的批准并不多，说明新药产出量确实比较坚实。当然代价也比较明显，精准疗法虽然效果更好、但市场也更加琐碎。Ivosidenib虽然会成为第二个肿瘤代谢药物，但只是阻断2-HG这个并不常见毒性代谢物的另一条通路。新药数量虽然在增加，但适用人群却比传统药物小很多。

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