5R1C，武林秘籍？

【新闻事件】：今天阿斯列康的科学家在《自然药物发现》杂志发表一篇文章，比较他们2011年提出五正确规则（5Rs，正确靶点、组织、安全性、人群、商业潜力）后研发项目组成和成功率的变化。除了这5R，他们又加入了1C、即culture（企业文化），以追求事实代替追求进展。在5R1C光辉思想指引下，AZN临床研发成功率从4%上升到19%，发表的论文数量也大幅提高。2016年股票比2012年涨了85%还有62%分析师推荐购买，而2012年只有18%推荐购买。

【药源解析】：这篇文章公布很多第一手数据，对外界了解大药厂研发有一定意义。尤其是不太光彩的信息如AZD9773（TNF）、AZD8931（EGFR）、TC-5214没有靶点占有数据就进入三期，结果失败了也不知是剂量不够还是治疗假说有问题。但是把5R1C描绘成武林秘籍有点过分了，和辉瑞RO5、三支柱一样它既不是只有AZN才知道的秘密，也没有扶大厦之将倾的威力。其它公司、包括没有明确提出5R之前的AZN也在不同程度这样做，发表文章和公司规定有关。我记得当年他们易瑞沙的发现只发表在BMCL上，显然和其重要性不匹配。AZN股票上扬也有多种因素，特朗普还说是他减税减的呢。这段时间股票比AZN涨的多的药厂多得是。另外今天我才知道AZN在伦敦和纽约股市都交易，而其股票在NYSE的涨幅低于LSE。

5R1C后AZN临床成功率从4%上升到19%是个巨大飞跃。一个原因是他们大大缩小了主攻范围，临床前小分子项目从287个减少到76个。而且项目更集中在生物基础比较可靠的领域如激酶从21%升到36%。这一是减少了因找不到先导物而终止的项目（从32%降到14%），也因为疾病领域更集中减少了因商业策略改变而损失的项目（<5%）。更集中的研发领域可以做得更深，筛选更复杂、先导物发现支持更雄厚如DEL、FBDD、SBDD等。新技术如CRSPR、iPSCs可以覆盖更多项目靶点确证。有生物标记预测应答人群的项目从50%升到80%，人体PK准确到2倍以内的预测也从58%升到76%。这些因素都对提高成功率有益。

以放弃多数项目为代价提高成功率是个危险游戏。前一阵有人回顾Keytruda的开发历程，在严格的5R1C环境下这个药十有八九会牺牲了。造就了AZN的奥美拉唑也绝对违反5R规则。成功率和成功是两回事，大药厂的销售主要靠象keytruda、奥美拉唑这样罕见的超级重磅药物。如同国足的比赛胜率，那些友谊赛、热身赛胜多胜少无关紧要，关键是世界杯预选赛打的怎么样。AZN虽然在T790m、PARP战绩不错，但在关键的免疫疗法领域落后较多。另外虽然达到LO阶段成功率从23%升到48%，但项目总数从199降到42，掐指一算成功进入LO项目绝对数目似乎有所下降。

文化上以追求事实取代追求进展也是最近很多药厂提倡的做法，这个说法也是理论上十分正确、操作十分微妙。投资者对你发现哪些项目不可行并无兴趣，而只关心你是否能第一个找到下一个PD-1。如同催婚父母只关心你啥时候成家，对你发现多少人不适合毫无兴趣，在此重压之下想忠孝双全绝非易事。据我所知礼来是第一个公开提出这个说法的公司，但Exp3几乎是180度背道而驰。新药最大的R可能是randomness，这绝对是一个你所有事都按教科书做还会破产的行业。当然尽管新药研发偶然性很大，但是基本功还是非常重要，不能把运气作为核心竞争力。这些规则的难点不在规则本身，而是如何执行。水至清则无鱼，但garbage in 也只能得到garbage out。如同足球的全攻全守、围棋的宇宙流，度的掌握和功力比这些战术本身更重要。

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