春风才到玉门关：SGEN六亿收购CASC

【新闻事件】：今天Seattle Genetics宣布将以6.14亿美元收购邻居Cascadian Therapeutics。CASC原名Oncothyreon，肿瘤疫苗Stimuvax失败后更名，现在的核心资产是HER2抑制剂tucatinib。这个产品正在乳腺癌二期临床试验中，并获得FDA同意继续扩招病人可成为注册试验。

【药源解析】：CASC在被收购前市值不足3亿美元，如果tucatinib成功上市本可令CASC成为第一个打破Feuerstein-Ratain规则的企业，今天被收购说明这个规则确实有一定道理。Tucatinib是选择性HER2抑制剂，抑制HER2的激酶部分，理论上和HER2胞外抗体药物赫赛汀及其ADC衍生物Kadcyla的生物功能非常接近。但是tucatinib是小分子药物，可以口服。另外对于经常发生脑转移的HER2阳性乳腺癌来说小分子药物对脑转移的疗效可能更好。

末线脑转移是个很小的市场，所以tucatinib肯定也会向维持疗法扩展，当然维持疗法的中枢活性就没晚期肿瘤那么重要了。HER2阳性虽然占乳腺癌20-25%，但小分子药物一直表现不佳。最早上市的是EGFR/HER2双抑制剂Tykerb，虽然批准用于晚期转移乳腺癌，但销售一直不好。为了进入维持疗法葛兰素做了当时最大的乳腺癌临床试验ALLTO，结果三个用药组都未能击败对照组。去年Puma的不可逆EGFR/HER2双抑制剂Nerlynx作为维持疗法在美国上市，但其严重的腹泻副作用可能暂时无法在欧洲上市。

Tykerb和Nerlynx的设计思路是利用两个当时已经确证靶点的相似性，所以可以用较小分子同时抑制这两个有效靶点，一石二鸟增加疗效。但现在看来EGFR活性并未增加疗效，反而增加了腹泻和皮肤副作用。Tucatinib的EGFR活性很弱，早期临床的腹泻副作用确实低很多。另外Tykerb作为可逆抑制剂为了同时抑制EGFR/HER2而不抑制其它激酶（Tykerb是选择性最好的激酶抑制剂之一）也被迫增加一些分子量，结果影响CNS应答、给了Tucatinib一个区分机会。但是Tykerb和Nerlynx的HER2活性可是非常不错，除非Tucatinib可以在高剂量下耐受，要想击败标准疗法绝非易事。尤其是HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta加盟后在转移人群创生存期延长记录，作为维持疗法虽然仅降低18%复发风险但耐受性很好。

当然SGEN希望这个产品也能在其它HER2阳性肿瘤有一定疗效、尤其是与SGEN实体瘤ADC产品线的组合疗法。另外这个收购相对来说还是很便宜，尤其是和热门资产如免疫疗法比。最近生物技术收购在几个大财主的参与下有点过热，Tucatinib作为一个成熟靶点的老化合物仍被收购一方面是因为热门产品价格太高，另一方面也反映现在优质资产还是相对短缺。这两个因素（或者说是一个硬币的两面）令去年激酶抑制剂收购超过免疫疗法（除了Kite的CAR-T）。对于CASC的股东来说春风终于来到玉门关。

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