施贵宝掀起细胞因子风暴，豪赌NKTR214

【新闻事件】：今天施贵宝宣布将以10亿首付、8.5亿股权、总值36.3亿美元天价获得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%权益，并准备开始与自己PD-1药物Opdivo、CTLA4药物Yervoy组合的9种癌症、20个适应症临床开发，临床试验总人数可达15000人。除了上面提到的支出施贵宝还将承担这些组合70-80%的临床开发费用，而获得的35%权益也有一定时间限制。Nektar今年的情人节礼物算是创造了一个历史记录。

【药源解析】：Nektar的核心技术是把生物大分子药物peg化，已经成立20多年，但从去年开始时来运转。自公布NKTR214与Opdivo组合的一期临床以来，短短几个月股票已经翻了几番增值80亿美元，成为少数没有上市药物市值超过100亿美元的生物技术公司。施贵宝则在IO领域逐渐被默沙东赶超，虽然2015年高价买了Flexus但在现在最关键的PD-1/IDO组合落后于默沙东。今天参股NKTR214不像是对冲IDO组合可能的失败风险，而更像是孤注一掷要在IO组合重新领先。这个交易对于还在一期临床的资产来说可能创了历史记录，准备投入15000人临床更是豪赌。

NKTR14是peg化的白介素-2（IL2）。IL2已经在20多年前上市用于部分实体肿瘤，但这个药物半衰期很短，只有几分钟。另外这个药物的治疗窗口很小，毒副作用很大。IL2被peg化后是个混合物，纯化只上5-6个peg的组分在体内会因代谢失去3-4个peg，而剩下这1-2个peg不仅半衰期提高到10个小时左右，更重要的是选择性有所改善。虽然peg-IL2与IL2受体的alpha链（也叫CD25）和beta链（也叫CD122）结合能力都下降，但与CD25结合力下降更多，所以相对野生IL2来说peg-IL2能更选择性激活CD122。抑制性Treg因为高表达CD25所以peg-IL2比野生型IL2对Treg的相对激活能力弱于杀伤性CD8细胞。这可以增加CD8/Treg比率，是免疫疗法所需要的。去年Nektar把另一个对CD25结合更好的peg-IL2衍生物NKTR358以总额3.5亿卖给礼来用于自身免疫疾病，吃了被告吃原告。组合化学要是都这么做早就成为主流了。

现在公布的NKTR214数据主要是去年那个30几人的一期临床，只有恶黑和RCC两组超过10人。NKTR214/Opdivo组合在这两个人群分别产生64%和46%应答率，高于Opdivo单方的历史数据。但是这是一个很小的试验，而且IL2也应该贡献一定应答率，所以现在还难以判断这个组合的真正疗效。据Nektar说今年ASCO时可能会累计150人左右的数据，施贵宝或许看到了外人还没看到的数据才下次赌注。当然也有人说这个交易比花200亿买下NKTR风险还要小一些。

细胞因子在免疫疗法中的作用开始受到重视，除了IL2最近IL10、IL12也有一些积极早期临床数据。当然现在最受关注的是IDOi对PD-1抗体疗效的增敏能力，明天Incyte可能会透露一些ECHO301的信息。这个被称作今年最大0、1事件的试验结果对整个IO组合开发策略和信心将产生重要影响。施贵宝选择今天公布这个消息可能是因为今天的日子（2.14）与NKTR214巧合，也可能是为了抵御ECHO301如果数据积极可能代来的地震。现在生物技术收购和早期投资力度在增加，今天这个交易不亚于一场细胞因子风暴。

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