小分子药物之葵花宝典：PROTAC技术

【新闻事件】：今天C&EN News发表了一篇由Lisa Jarvis撰写的PROTAC技术综述（点击查看原文）。该文介绍这个新技术过去20年的成长过程，从没人认同到现在的热捧。这个技术可能彻底颠覆小分子药物的功能和设计理念，把小分子药物从内源性配体竞争物质变成类似细胞内组建功能复合物的支架蛋白。因为工作机制和选择性的特殊性，这个技术可能令现在还无法成药的80%蛋白组被小分子药物调控。在小分子药物亟需创新的现在，PROTAC的出现可谓雪中送炭。

【药源解析】：最近的细胞、基因、RNA等新疗法令新药江湖格局发生天翻地覆的变化，但在20年前小分子药物可是新药绝对的武林盟主。随着人类基因组的破解，大量蛋白成为可能药物靶点。这时小分子药物才发现自己原来只是东北地区盟主，约有80-90%蛋白小分子药物无能为力。虽然偶尔也有难成药靶点被征服，但这种成功案例寥若晨星。不可逆抑制剂虽然可以解决活性问题，但选择性更差。而别构抑制剂虽然选择性更好，但活性通常不尽人意。小分子药物虽然这些年也练了几门新武功如SBDD、FBDD、DEL、组合化学等，但是这些还是主流技术的延伸，而小分子新药需要一门类似葵花宝典一样的颠覆性武艺。

现在的小分子药物绝大多数针对酶和受体，这类蛋白通常有一个疏水结合腔适合分子量小于500的有机化合物结合。小分子配体或者阻止天然配体的结合（拮抗剂和酶抑制剂）或启动信号传递（激动剂）。这个基本模式虽然有很多成功例子，但有几个致命缺陷导致现在产出越来越低。一是活性。虽然这类蛋白有结合腔但药物要和天然配体竞争，而有的蛋白如KRAS的内源性配体结合力很强，竞争困难。二是选择性，这可能是小分子药物的练门。一是选择性很难达到（如激酶），二是很难系统鉴定。小分子药物在三期结束之前随时可能发生脱靶毒性，这是最致命弱点。三是很多时候这类配体需要24小时值班以保证目标蛋白时刻功能被控制，这令PK成为一个重要技术障碍。这些因素令小分子药物最近节节败退，去年10大畅销药只有3个小分子药物。

PROTAC在很大程度可以解决这些问题。这个技术虽然依靠与目标蛋白结合，但更主要是依靠链接酶把泛素贴到目标蛋白上。泛素是蛋白的死刑判决书，贴上后会被蛋白酶体降解。所以理论上目标蛋白配体结合力不需要很强即可降解该蛋白。泛素化是催化反应，不需要大量药物的存在去饱和结合腔。有些结合腔不一定有生物功能所以也不一定有内源性配体与药物竞争，进一步减少活性压力。在新蛋白合成之前（平均大概十几个小时）药物不需要存在，所以PK要求可以较低。因为与目标蛋白结合只是整个过程的一步，能不能被泛素化还要看链接酶与目标蛋白的空间关系、反应活性等，所以已有不少报道低选择性配体可以产生高选择性PROTAC。另外去年有人发现链接酶与目标蛋白也可能有相互作用，进一步提高选择性。

最近Grainger在福布斯发表长文质疑现在基因为核心的新药研发理念，指出很多疾病、尤其是退行性疾病并非基因发生变化，而是一些寿命较长蛋白因为衰老发生变化，但因为无法及时清除导致疾病发生。这类疾病显然无法用RNA、DNA药物治疗，而PROTAC则可能派上用场。当然和葵花宝典类似PROTAC也是要付出一定代价的，主要是因为这类药物是双靶点药物所以分子量、分子刚性、水溶性都不理想，所以口服吸收和过膜性较差。但是如果能一统江湖这个牺牲是值得的，因为PK的优化平台相对成熟。另外现在对泛素化的整个过程还理解不足，很多PROTAC无法将目标蛋白贴上泛素也不知哪一步出了问题，这个问题科学家正在努力解决，优化、评价系统正在完善。诺华的研发总监说现在他们已经成功降解了30多个蛋白，他认为将来几乎所有蛋白都可能被PROTAC降解，而今年Arvinas今年即将把一个雄激素受体和一个雌激素受体PROTAC推进临床。一类武功超群、举止怪异的全新小分子药物即将现身江湖。

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