目标靶点对小分子药物分布的影响

【新闻事件】：今天《自然药物发现》发表一篇罗氏科学家有关靶点蛋白对小分子药物分布影响的文章。大分子药物因为活性很高所以影响药物分布很常见，但对于小分子药物通常认为靶点蛋白浓度远低于药物，所以对药物的分布可以忽略不计。但这篇文章认为靶点结合影响小分子药物分布的情况比想象的要多，这个叫做target-mediated drug disposition（TMDD）的现象可能导致非线性药代动力学、PK/PD关系复杂化等。

【药源解析】：药物在体内、尤其是靶点组织的分布（PK）与药物对靶标蛋白的调控以及其生物学后果（PD）是药物研究的重要部分。随着理性药物研究的深化，PK/PD关系已成为药物开发的一个重要指标。辉瑞和阿斯列康先后提出三支柱和5R，都对靶点组织游离药物浓度是否能保证靶点被完全调控有明确要求。通常认为靶点组织的最低游离药物浓度要高于IC50、有时要高于IC90（根据靶点功能和内源性配体浓度和结合力）。但是如果药物和靶点结合能力非常强，极限情况所有的药物分子都与靶点结合，理论上可能出现即使靶点100%被药物结合但组织里没有任何游离药物的情况（所有药物都与靶点蛋白结合）。

当然这种情况很少出现，但对线性PK却是经常出现，文中举了几个例子如ACE抑制剂、DPP4抑制剂等。通常影响药物分布的是球蛋白和磷酸酯，这些非特异结合蛋白因为浓度很高、但结合力较弱所以不容易饱和。而靶点蛋白与药物结合能力很强但浓度有限，所以容易饱和。如果靶点蛋白浓度远低于药物浓度则不会影响药物分布，如同北京早高峰的地铁，装满一火车对车站里旅客浓度影响不大。但是如果药物结合力很强、而靶点蛋白浓度也不很低则可能出现靶点影响药物分布的情况。因为为了方便多数PK都是血浆PK，所以如果靶点在血液里则会导致饱和后分布容积、消除率增加，血浆蛋白结合下降。如果靶点在外周组织，饱和后则分布容积下降，因为分布溶剂与半衰期成正比所以t/1/2会缩短。

TMDD对药物开发的整个过程都有影响。体外实验因为需要看到足够信号所以蛋白浓度要高于一定检测值（通常是几个nM），这决定了药物结合力如果高于蛋白浓度则无法准确测定，这是激酶抑制剂经常出现的情况。体内实验、尤其是毒性实验通常会使用较高剂量，但因为高低剂量的PK不同所以令预测人体剂量更复杂。过去10年所谓的0期临床开始流行，即只用微量药物研究PK和生物标记变化，如果PK非线性则令这种研究的价值大打折扣。作者提出多个实验如基因敲除、引入竞争配体、组织/血浆药物浓度比例等评价靶点蛋白对药物分布的影响。这些实验虽然令信息更完整，但也增加了研发成本和决策复杂性。掩耳盗铃虽然是个愚蠢策略，但是新药开发在成本限制下战术也必须保持一定的实用性。

早期的新药开发如盲人骑瞎马，很多指标都是未知。如当年轰动一时的反应停虽然临床前做了毒性实验、并发现无急性毒性，但并未注意到反应停溶解度极差，所以无论“安全”剂量多高、真正吸收到体内的药物非常有限。当然最重要的失误是这个为妊娠母亲开发的药物当时没有做致畸性实验。几十年来新药开发严谨了很多，对药物PK/PD理解的不断加深令制药业有效发现隐藏更深的药物、病人更大程度避免受到不必要伤害。知识的增长也令决策更加复杂，因为如果设置足够多门槛没有任何一个药物能够通过所有考试，如果每个细节都完全了解成本或许会高出社会的承受能力。现在的药物优化系统的确需要改善，但平衡实用性和科学性也是一门艺术。

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