ACC抑制剂痤疮三期临床失败

【新闻事件】：今天Dermira宣布其ACC抑制剂DRM01（又名olumacostat glasaretil）在两个痤疮（粉刺）三期临床失败，错过所有临床终点。这两个分别叫做CLAREOS-1 和CLAREOS-2三期临床试验分别招募759、744位九岁以上患者，比较使用12周DRM01与安慰剂对发炎性粉刺数目、非发炎性粉刺数目、和对一个叫做IGA评分系统的改进，结果这两个试验用药组在所有这些终点都未能显著优于安慰剂组。Dermira虽然仍有5.5亿现金和其它临床资产，但今天股票暴跌65%，市值仅为3.6亿美元。

【药源解析】：痤疮虽然患者众多，据说40-50%人口受不同程度影响，但这并不是一个十分严重的疾病，所以患者和支付部门不大会象使用血友病药物一样倾其所有。但是痤疮的病理却十分复杂，现在已知的因素包括细菌感染、炎症反应、皮脂蓄积、死亡皮肤细胞清除障碍。而且很可能这些还不是全部问题，通过哪个靶点、哪条通路干预这些失调功能现在还不清楚。痤疮现在有几个上市药物，但或者使用不方便、或者有严重副作用，所以确实需要新药。

可以想象这种疾病无论从基础研究和商业转化都比肿瘤免疫疗法这种前沿领域要慢半拍，研发链难免残缺不全。很多上市和在研药物都是就地取材的所谓老药新用，如水杨酸、过氧化物、维生素A、四环素、一氧化氮等。这些药物在痤疮这个适应症优化程度有限，失败是家常便饭。去年Foamix的米诺环素外敷制剂FMX101去年在三期临床失败，股票腰斩。Novan的一氧化氮纳米制剂SB204去年两个三期一胜一负，一天暴跌75%。

DRM01是个ACC抑制剂。ACC催化脂肪酸全合成的第一步、也是限速步骤,所以寻找脂肪代谢失调疾病新药时人们经常会想到这个靶点。ACC最早是用于减肥，但临床疗效非常有限。最近ACC2抑制剂在NASH治疗中显示一定前景，重新回到大众视野。因为皮脂蓄积是痤疮症状之一、而皮脂的主要成分是各种脂肪，所以想到ACC也不算离谱。2016年DRM01在一个二期临床中使用两个剂量（4%、7.5%）、两种给药频率（一日一次、一日两次）比安慰剂显著改善CLAREOS试验使用的所有终点（除了一日一次高剂量组微弱劣势错过IGA终点），令专家对这个药物在三期临床的成功信心十足，有位分析师给出90%成功可能。虽然三期临床使用的是从未使用过的新剂量（5%），但鉴于4%曾经在同样人群成功，三期人群的复杂性可能是更根本原因。

制药工业百年努力令很多疾病都可以用药物控制，剩下的疾病技术难度都不小。粉刺、花生过敏这些非主流疾病开始进入制药工业视野，药物发现也不像阿司匹林时代柳树叶、罂粟花里就能遇到。这和石油开采类似，早年地表油、后来得挖深井、现在则要到海上去挖。痤疮虽然确实也挺难受，但和晚期肿瘤、心脏病还是有区别，但其病理却可能同样复杂。这类药物开发类似盐碱地里种玉米，技术难度不小、但商业回报却较小。制药业涉足这类疾病从一个侧面反映了现在的生存状况。

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