降脂市场水涨船高，ESPR三期成功不涨反跌

【新闻事件】：今天Esperion公布了其降脂药物Bempedoic Acid（BA，曾用名ETC1002）的第一个关键三期临床结果。这个叫做Study 4 （也叫1002-048）的三期临床招募269名粥样动脉硬化（ASCVD）或ASCVD高危人群，在10毫克依泽替米贝和最低剂量他汀背景上使用180毫克BA或安慰剂。用药12周BA组比安慰剂组多降低28%的LDL，达到一级终点。另外用药组还出人意料地降低33%高敏C反应蛋白（hsCRP），而投资者关心的肝毒性基本没有成为问题，只有两例转氨酶升高。但是这个积极三期临床并没有取悦投资者，ESPR一度下滑10%，最后以下滑2%收盘。

【药源解析】：BA号称是一个前药，被乙酰辅酶化后是ACL抑制剂和AMPK激动剂，但这个机理可能不是最可靠。BA现在同时还有五个三期临床正在进行中，包括他汀耐受和不耐受人群，但没有现在PCSK9抑制剂标签上的家族性高血脂人群。ESPR宣布将根据这些临床试验结果明年申请上市，但现在降脂市场除了特殊人群如家族性高血脂没有CVOT数据上市比较困难。前年Esperion曾经宣布FDA不需CVOT即可上市BA，但一个月后又说可能还需要心血管数据。后来又说有与FDA谈话记录为证不需要CVOT即可上市，但FDA未置可否。

降脂药市场现在有他汀、依泽替米贝这两个已专利过期药物用于多数病人，这两个药物都不仅显著降低LDL还都在CVOT试验中显示可以降低心血管疾病风险。另外还有两个降脂效果明显优于BA的PCSK9抑制剂，其中Repatha因为在FOURIER试验中降低15%心血管风险去年年底标签扩大到用于预防心血管疾病，而赛诺菲/再生元的Praluent的CVOT试验结果本周即将公布。最近还有一个血脂药物CETP抑制剂anacetrapib虽然降低9%的心血管疾病风险，但默沙东决定放弃上市申请。所以现在的降脂市场与80年代人人惧怕LDL但无有效药物的时代不可同日而语，不仅有多个机理药物而且所有主要药物都有CVOT数据支持。多数药物已经专利过去所以便宜仿制药已经有很多。

尽管现在FDA比较宽容，但BA如果没有CVOT就想上市除了安全性需要无瑕疵外，降脂水平可能也要比今天这个好，这可能是投资者比较冷淡的原因之一。另外今天公布的数据也缺少细节，如基线LDL水平、多少人用了他汀、多少人达到治疗目标值等，所以疗效无法准确判断。即使凭今年这6个三期上市CVOT试验也肯定是需要补的，但是能否达到Anacetrapib和Vytorin的个位数百分比 CV收益？前者放弃上市、后者标签扩展被拒，如果达不到这个水平BA商业前景黯淡。Repatha在很多人群降低50-60%的LDL但最后只降低15%心血管风险。降脂效果类似的Praluent虽然本周六要公开CVOT试验结果，但到今天没有任何消息，令人怀疑CV收益不会太好。BA作为机理模糊的全新药物只降低28%LDL是否能显示CV收益不确定性很大。

当然BA也不是一无是处，这还是一个估值在20亿左右的产品。BA与PSCK9抑制剂比有两个优势，一是口服、二是价格比较便宜。ESPR已经公布将定价一天9-10美元，一年约3500美元，这比PSCK9抑制剂的14，000美元便宜很多。PCSK9抑制剂需要注射而BA是口服。今天观测到的hsCRP虽然不太好解释，但如果是真实信号可能会对心血管疾病有一定帮助。去年诺华的IL-1 beta抗体canakinumab在高hsCRP人群降低>50%的hsCRP同时降低15%心血管风险，hsCRP降到2毫克/升的人群CV收益达到31%，所以如果BA的这个疗效可靠可能会增加其CV收益可能。BA还有很多事情需要搞清楚，但这将是非常昂贵的信息。今天这种阳性三期结果可能成为上市基础、也可能只是让你再白烧几个亿的诱饵。

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