悼念Orexigen

【新闻事件】：今天减肥药公司Orexigen宣布将申请破产保护，并将于今年5月24日拍卖自己，拍卖款将用于还债。Orexigen的主要资产是一个叫做Contrave的减肥药，是一个盐酸纳曲酮和盐酸安非他酮的复方缓释片。这个产品是美国最畅销的减肥药，但销售也只有不到一个亿。主要原因是疗效一般，只降低5%体重，而且安全性较差，有自杀黑框警告。Orexigen自成立以来烧掉将近8亿美元，现在只有不到5000万现金。今天Orexigen股票暴跌70%，但有分析家说应该跌到0才合理，因为这些股民几乎没有可能得到一毛钱拍卖款。

【药源解析】：肥胖可能是对现代社会威胁最大的一个疾病，不仅现在肥胖率已经很高、而且还在增长，美国有些州肥胖率已超过40%。肥胖也是百病之源，与糖尿病、心血管疾病直接相关，也是其它主要疾病如自身免疫、呼吸系统疾病、肿瘤的风险因素。肥胖可能令人类社会第一次出现平均寿命下降的趋势，所以业界当年曾普遍认为减肥药的潜在市场难以估量。

事实证明这个市场确实难以估量，但不是大家当年设想的那种难以估量。由于能量储存是物种生存最重要的功能之一，所以在食物充足时能显著降低体重的药物非常难找。除了大量临床失败的新药，多数上市减肥药只能降低5%的体重。即使这样还要以严重副作用作为代价，所以减肥药开发就是一部心酸史。2006年以前上市的减肥药除了销售一般的几个还包括令惠氏元气大伤的Phen-Fen组合。这个时期最后希望是一个叫做Rimonabant的CB1受体拮抗剂，曾经让业界兴奋了一阵，预测峰值销售可达30亿美元，但后来因中枢副作用在欧洲撤市、在美国就没上市。2006后美国上市三个口服药物，虽然当时都预测会成为重磅药物，但现在都遍体鳞伤。除了Contrave, Vivus的Qsymia 2016年只卖了不到5000万，Vivus股票现在5毛钱。Belviq被Arena以2300万美元低价卖给合作伙伴卫材，算是及时解套。

常见大众病药物的市场建立困难也是因素之一。这种市场需要大量投入，不是小生物技术公司可以做到。虽然现在多数人都知道LDL是坏胆固醇、必须要降到一定水平下，但当年如果没有默沙东、辉瑞的巨额投入现在降血脂市场还不一定是什么样子。Orexigen意识到这个问题，找到武田作为市场推广伙伴。2014年Contrave因为中期分析显示无严重心血管风险有条件上市，但需要补做一个叫做LIGHT的9000人心血管安全性试验。Contrave上市前3周就有5000多处方开出，曾经一度令其销售网址不堪重负，势头很猛。但2015年Orexigen犯了一个严重错误，在LIGHT试验只有25%（不到100例）心血管事件发生时提前以专利形式公开了降低41%心血管风险这个不成熟结果。结果FDA要求Orexigen和合作伙伴武田重新做一个约耗资2亿美元的CVOT试验，武田因此翻脸、要求Orexigen单独负责这笔开销。后来LIGHT试验提前终止，数据基本作废。

现在减肥药只有诺和诺德的GLP激动剂索马鲁肽有望能较安全地降低>10%体重，已经上市的利拉鲁肽效果一般，其它减肥药几乎全军覆没。造成这个悲剧的核心是落后生产力与日益增长用药标准之间的矛盾。限于现有技术制药工业只能找到鸡肋水平减肥药，还基本都以黑框警告为代价。这个现象在新药研发普遍存在、只是在减肥领域更严重。昨天提到的PCSK9抑制剂是现在技术水平下能找到的最优质靶点，但仍然需要两万人用药三年才能看到准确疗效。抗癌药能延长三个月OS的凤毛麟角，即使PD-1、PARP、CDK4/6这样最重要的发现也只能在少数特殊人群有效、OS终点还经常错过。糖尿病药物直到2015年才出现第一个能降低心血管事件的降糖药，而阿尔茨海默病的审批标准虽然降低几次但现在仍没有可以减缓疾病进展的药物。近几年支付环境的恶化令鸡肋药物生存更加困难，FDA现在已经不是新药成功的最大障碍。昨天Praluent首次显示抑制PCSK9可以降低死亡风险，但却宣布降价68%。Orexigen在错误时间参加错误竞争，仅此哀悼。

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