大闹禁区战术初见成效，PD-1药物组合多点开花

【新闻事件】：这两天几个PD-1药物组合在临床试验显示积极疗效，令以检查点抑制剂为核心的肿瘤组合疗法可信度有所增加。先是罗氏的Tecentriq、贝伐单抗、化疗三药组合的IMpower150试验第二个中期分析显示在一线非鳞状肺癌的OS优势。昨天两个PARPi/PD-1组合也在卵巢癌显示积极结果。Tesaro的Zejula联合默沙东的Keytruda在铂类药物耐受、无BRCA变异晚期卵巢癌产生25%应答率。而AZN的Lynparza/Imfinzi组合则在铂类药物复发但依旧敏感、BRCA变异卵巢癌人群产生72%的应答率。另一个PARP/PD-1组合，Clovis的Rubraca/罗氏的Tecentrq组合今年年底也会有一些数据产生。今天施贵宝的Opdivo/Yervoy组合则在治疗复发dMMR结直肠癌获得FDA优先审批资格，PDUFA日期为今年7月10日。

【药源解析】：去年11月罗氏公布IMpower150的第一个中期分析结果已经显示Tecentriq/贝伐单抗/卡铂/紫杉醇组合比贝伐单抗/卡铂/紫杉醇显著延长非鳞状NCSLC患者PFS，当时虽然OS优势未能达到统计显著、但显示一定趋势。一个月后在ESMO上罗氏公布的具体数据显示OS已有近5个月区分，所以昨天这个结果并不意外，昨天罗氏股票也远没有去年公布PFS数据时那么激动。不过药物开发最不缺的就是意外、尤其是令人沮丧的意外，这个OS优势加上几天前公布的IMpower131在鳞状一线肺癌的阳性数据对于Tecentriq进入一线肺癌这个关键市场至关重要。

PARP抑制剂是过去10年抗癌药物的一个重要突破，但目前价值主要限制在BRCA变异人群，虽然作为维持疗法有些PARPi在野生BRCA人群也有一定疗效。所以Zejula/Keytruda在野生BRCA晚期卵巢癌25%应答率还是比较令人兴奋的。有临床前研究显示PARPi可以诱导PD-L1表达，另外PD-1药物似乎在变异负担较大肿瘤应答较好、而PARP负责DNA修复，所以与PD-1联用有一定理论支持。除了与Zejula联用，Keytruda还将与Lynparza深度合作，去年AZN与默沙东在这个项目达成16亿美元的合作。其它主要PARPi也都与主要PD-1药物配对开发。除了上面提到的3对双打，辉瑞也有从MDVN买的PARP抑制剂talazoparib和与德国默克合作的PD-L1抗体Bavencio。

Yervoy是最早显示扩大PD-1药物应答人群的药物，不过其毒性也较大。Yervoy是第一个上市的CTLA4抗体，所以施贵宝自然想利用这个竞争优势。但CTLA4抗体现在面临多方挑战，除了化疗还有IDOi、IL2新制剂等。除了恶黑已经上了标签，今年O/Y组合在一线肺癌显著改善高变异人群PFS，但这个限制并非该试验最初设计。AZN的CTLA4抗体表现更差，现在为止尚无胜绩。dMMR是现在一个比较可靠的预测PD-1药物应答生物标志，但这种病人比例较低，只占结直肠癌的5%。Opdivo单方去年已经获得这个人群的标签，Keytruda也已经被批准用于所有dMMR肿瘤、自然包括结直肠癌。Keytruda是第一个不受组织限制的肿瘤药物。

肿瘤虽然获得很多在恶劣环境下生存的技能，但仍然需要相对稳定的生存空间。现在看来PD-1确实是肿瘤最怕失去的技能之一，失去PD-1后肿瘤明显自乱阵脚。虽然我们对组合分子机理了解极少、但是大闹禁区可能是个乱中取胜的实用策略。这如同职业罪犯设计了周密的抢劫银行计划，可以应对警方追捕，但是如果银行边上今天搞个促销活动、明天来个抗议枪支泛滥集会，再精干的抢劫团伙也得头疼。当然因为很多细节未知所以投入和产出是否合理只有复盘时才能清楚，现在制药业普遍认为这是一个值得冒险的投资方向。

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