FDA批准首款遗传佝偻病药物

【新闻事件】：今天FDA批准了Ultragenyx（RARE）/ Kyowa Kirin合作开发的FGF23抗体burosumab（商品名Crysvita®）用于治疗一岁以上X-连锁低磷性佝偻病（XLH）。这是美国首款上市的XLH药物，也是RARE继Mepsevii后6个月内上市的第二个首创新药。Crysvita此前获得FDA突破性药物地位和优先审批资格，RARE因此将再获得一张优先评审券（PRV），因Mepsevii获得的PRV已经以1.3亿美元卖给诺华。Crysvita售价为每年20万美元，估计峰值销售可达10亿美元。

【药源解析】：XLH是一种罕见的磷代谢失调疾病，由一个叫做PHEX的基因变异引起。美国据估计有1.2万XLH病人，患者骨骼变形、发育延迟。钙、磷是生命过程重要的无机盐，其代谢由骨骼、肾、胃肠等多个器官协同调控。甲状旁腺激素和活化维生素D是主要的调控荷尔蒙，但多年来科学家猜测还有另一类荷尔蒙参与磷和钙的代谢调控、并将这类激素命名为phosphatonin。2001年发现成纤维细胞生长因子（FGF）家族的一个新成员FGF23（第23个成员）就是潜伏多年的phosphatonin之一。虽然后来又陆续发现几个类似激素、但FGF23仍然是最主要的phosphatonin。FGF23主要由骨骼分泌，抑制肾对磷的重吸收和活性维生素D的合成。PHEX变异诱发FGF23分泌异常，导致血磷浓度偏低。

XLH不同于其它磷代谢引起的佝偻病因为维生素D治疗效果不佳，而补磷制剂不仅需要经常调节剂量使用不方便，而且并不是干预疾病本身。Crysvita与FGF23结合并抑制其功能，更接近治本。在两个儿童临床试验中Crysvita改善骨骼、增加血磷浓度、降低碱性磷酸酶、改善发育。在两个成人临床试验中Crysvita改善骨质疏松、血磷正常病人比例明显高于安慰剂、帮助骨折恢复，但未能缓解疼痛令部分投资者有点纠结。

RARE是一个2010年成立、2014年上市的年轻小公司，除了已经上市的两个药物还有两三个二期临床以后资产。RARE关注生物机理清楚的罕见疾病，其产品多是内源性物质（如酶和激素）的代替物或基因疗法。我个人认为这是最直接的疾病治疗手段，当然这种疾病通常是人数有限的罕见病。平衡研发风险和市场回报是个高难技术活，另一个极端是AD这样回报巨大、但机理复杂的研发黑洞。从发现靶点FGF23到Crysvita新药上市只用了17年是个了不起的成就，尤其对于RARE这样资源有限的年轻企业来说。尽管有人认为Crysvita疗效不值得这个高价，但RARE 8年上市两个解决高度未满足医疗需求首创新药的研发效率还是值得业界学习。

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