Ozanimod发现代谢产物，Hemlibra遭遇中和抗体

【新闻事件】：今天美国神内科学院年会上新基公布了其多发性硬皮症药物ozanimod的三期临床结果，其中谈到这个药物的一个活性代谢产物，这令分析家联想到今年新基得到FDA拒绝提交（refusal to file， RTF）信件的事件。如果这个活性代谢产物需要更严格鉴定，ozanimod上市可能推迟1-2年。同一天罗氏宣布其血友病药物Hemlibra的一位参与三期临床试验患者出现了中和抗体，因此已经停止了使用该药物。Hemlibra和ozanimod都是预期峰值销售在50亿美元的超级重磅药物，先后在上市或接近上市遭到研发小鬼伏击凸显新药开发的艰难。

【药源解析】：Ozanimod是新基产品线中最重要资产，但今年3月受到FDA的RTF处理，令业界颇为吃惊，新基当天股票下滑近10%。FDA当时说经过初步审查这个NDA申请的临床前和临床药理部分存在空白，现在分析家认为这个空白可能就是今天公布的这个活性代谢产物。小分子药物最好一日一次口服，所以半衰期一般在几个小时。太长导致药物蓄积、太短使用不方便。药物代谢主要是通过肝和肾，肝脏主要把小分子氧化降解、然后通过肾脏排出。肝代谢产物可能有多个、有的可能有毒性，所以浓度达到一定水平的代谢产物都需要做毒理实验。临床前动物和人体的代谢酶通常有差异，所以有些代谢产物是人特有的，这些代谢物要尽早找到和鉴定。这种到了开发晚期才发现的活性代谢产物可能延迟产品上市。

Hemlibra则是罗氏产品线中最重要资产，去年上市用于治疗某些A型血友病。大分子药物虽然没有活性代谢产物问题，但中和抗体是个性质类似的障碍。因为抗体药物要识别一个内源性蛋白（Hemlibra同时结合IXa和X因子）所以本身有很多外源性物质特征，这可能诱发中和抗体生成而失去疗效。Hemlibra本身是用于产生VIII因子抗体的血友病患者，但却也诱导中和自己的抗体。当然有VIII因子抗体的血友病患者比例很高（约20%），但Hemlibra目前已经用于600多人只发现这一例中和抗体事件。

昨天Acadia的帕金森氏症伴随躁狂药物Nuplazid上市一年后因有病人死亡又遭到FDA调查其的安全性问题，今年罗氏也曾公布有5人使用Hemlibra后死亡。虽然没有证据显示这些死亡事件与这两个药物使用有直接关联，但是这肯定影响药物的使用。Ozanimod的活性代谢产物和Hemlibra的中和抗体也同样是新药前进路上的路障。这些事件很难在开发早期发现和预测，所以如同隐身的定时炸弹更令投资者提心吊胆。新药开发如同西天取经，没从佛祖手里拿到真经U盘前什么都可能发生。新药即使上市又被撤市的事件也时有发生，2008年惠氏因其开发的甲氧氯普胺专利过期后Conte生产的仿制药出现安全性事件被判承担部分责任。新药开发15年怀胎、10年利润、一生责任，且行且珍惜。

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