诺华AMD新药显示12周疗效

【新闻事件】：今天诺华公布了其VEGF抗体RTH258（brolucizumab）的两个三期临床的二级分析， RTH258只需每12周给药一次（q12w）就与再生元的超级重磅药物Eylea （aflibercept）比显示非劣效。这两个试验结果去年就公布了，57%和52%病人在loading剂量后只需使用q12w给药频率，而只有30%的Eylea可以使用这个给药频率。今天的分析显示loading剂量后患者有87%和83%可能只需使用q12w即可。

【药源解析】：AMD是一个高发老年病，据估计有2500万人有不同程度的AMD，美国有200万病人。随着人口老龄化这个疾病到2050年可能翻倍。干性AMD相对轻微，湿性AMD则恶性程度较高，是造成视力丧失的主要原因。湿性AMD的一个主要病理特征是血管无序增生， 现在认为VEGF驱动的上皮细胞增生和PDGF驱动的毛细血管增生是重要生理基础。已有的药物除了激素主要是VEGF抗体，但是因为眼底给药侵入性很强、十分不方便，所以降低给药频率是一个关键技术难题。

早期的Lucentis是4周给药一次，后来Eylea延长到8周。现在再生元正在根据回顾性分析申请把Eylea标签改成q8w，申请已经被FDA受理，PDUFA日期为今年8月11日。但是RTH258的这两个试验是前瞻性试验，所以数据更可靠。回顾性分析缺点之一是时间零点定义模糊，如果你对时间区段有多种选择，那么容易出现假阳性（即使总体无效也可能在某时间段内显示有效）。据诺华说Eylea没有第一年数据、第二年显示q12w有效，但第三年又回到q8w的给药频率。

RTH258和Lucentis一样都是人源化的单练抗体片段，但分子量只有26K，而Lucentis分子量是50K。Eylea是一个与VEGF结合的融合蛋白，分子量高于100K，而Avastin分子量更高、为150K。分子量低可以改善溶解度，而眼底注射每次给药体积是有上限的。RTH258一次注射50微升可以给药6毫克，而同样注射50微升竞争产品的活性药物量较低。低分子量的另一个优势是高摩尔浓度，同样剂量低分子量药物的摩尔浓度更高。这两个因素令RTH258的使用更方便。

AMD市场巨大，现在药物疗效有限、使用不方便。AMD作为老年退行性疾病机理复杂，新机理药物研发进展缓慢。最引人注目的新机理药物是特异性与PDGF-BB结合的寡聚核酸药物Fovista，但过去几年已经失败三个三期临床。药厂退而求此次改善已有药物的使用方便性，但这也不是一件容易的事情。很多纳米新剂型都在研究中，RTH258则和已有药物有本质不同。RTH258据称是最领先的单链抗体药物，虽然是me-too药物但因引入新技术创新程度与FIC相当。RTH258对Eylea是个威胁，但至少18个月后才能上市。如果RTH258能上市把给药频率从q8w降到q12w，那么对患者将是巨大帮助。

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