Esperion降脂药发现疑似安全隐患

【新闻事件】：今天Esperion公布了其降脂药bempedoic acid（BA）的一个三期临床试验结果。虽然总的来说这是一个成功的试验，但因疗效一般、出现疑似安全隐患令ESPR股票下滑35%。这个试验比较在他汀背景上BA与安慰剂对LDL的影响，结果BA比安慰剂多降低20%的LDL，这个疗效比PCSK9抑制剂差很多。更重要的是用药组比对照组死亡率高3倍，虽然两组死亡人数都很少、差别没有达到统计显著，但ESPR还是损失1/3市值。

【药源解析】：BA号称是一个前药，被乙酰辅酶化后是ACL抑制剂和AMPK激动剂，但这个机理可能不是最可靠，这是一个开发风险。如果机理不清，那么出现今天这种模糊的安全性问题就难以解释和评估潜在风险，而投资者对药物的模棱两可一般态度非常明确。同样如果发现意外疗效也难以判断是否值得跟踪，如今年初BA还出人意料地降低33%高敏C反应蛋白（hsCRP），但这是随机事件还是真正疗效现在难以判断。如果机理清楚这些意外安全性、疗效观测都更容易定义，当然即使机理清楚小分子药物也还有选择性问题，脱靶活性更加难以定义。BA曾经因为干扰PPAR被FDA叫停临床实验，肝毒性一直是个疑问。虽然今天公布的死亡原因包括癌症、心血管、消化系统、中枢，似乎与降脂无关，但FDA还是可能会要求ESPR做一个更大的临床试验去彻底排除安全隐患，导致上市时间延迟。

BA已经完成几个三期临床，如果今年9月的另一个三期临床达到终点准备明年申请上市。现在因为降脂药种类繁多，至少四个降脂（HMGCoA还原酶抑制剂、CETPi、PCSK9i、胆固醇吸收抑制剂）机理显示心血管收益，所以BA在没有CVOT数据前是否能上市还存疑。前年Esperion曾经宣布FDA不需CVOT即可上市BA，但一个月后又说可能还需要心血管数据。后来又说有与FDA谈话记录为证不需要CVOT即可上市，但FDA未置可否。在现在的市场环境下即使BA上市也将面临残酷竞争。他汀和依折麦布都已专利过期，赛诺菲最近宣布将把Praluent价格降到每年4-8千美元，这与BA宣布的价格相近。Alnylam还有一个皮下注射一针管半年的PCSK9 RNA干扰药物ALN-PCS在晚期开发中。

降脂药曾经是最大的药物市场之一，ESPR的创始人就是当年立普妥的发明人Roger Newton。但是这个市场经过30年的狂轰滥炸已经接近饱和，新药进入的边际递减效应明显。尤其是PSCK9的强力降脂活性令其它新产品生存空间有限，想在这个市场赚钱很不容易。ESPR总是强调一日一次口服的优势，但默沙东的口服降脂药Anacetrapib即便显示心血管收益但也放弃上市，而诺和诺德的注射GLP激动剂表现也优于口服竞争药物。这说明疗效和安全性是最核心竞争力，使用方便性只有在特殊情况下如眼底疾病药物对竞争才会起到一定作用，现在的皮下注射技术令胰岛素这样长期使用的药物都负担不大。

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