K粉愿浪子回头，新药需海纳百川

【新闻事件】：今天强生和旗下杨森制药公布了其右旋氯胺酮鼻腔给药制剂两个三期临床的顶层分析数据。在一个成人顽固性抑郁（对至少两种抗抑郁药物耐受）试验中，两个剂量右旋氯胺酮（56、84毫克）与标准疗法联用比与安慰剂联用更有效快速显著改善抑郁症状，第28天MADRS分值下降4点（P=0.01）。第二个试验招募65岁以上患者，右旋氯胺酮与标准疗法联用比与安慰剂联用改善抑郁症状，第28天MADRS分值下降3.6点，但区分未达到统计显著（p=0.029预先设置阈值为0.025）。MADRS分值下降1.9点即可认为有临床价值。

【药源解析】：氯胺酮是常见的毒品之一，成瘾性和危害广为人知。最近毒品浪子回头为病人做贡献的事件频繁发生。GW的大麻二酚（CBD）也正在申请上市用于两种罕见癫痫病。虽然CBD成瘾性很低，但毕竟来自大麻、在美国还是一级管制药品。Zogenix的低剂量氟苯丙胺也在Dravet综合症显示非常优良的疗效，有望近期上市。氟苯丙胺曾经作为减肥药造成不少心脏瓣膜损伤，令惠氏损失上百亿美元。历史上最有名的改邪归正药物当属反应停类似物，沙利度胺在专利过期前有望成为超过PD-1的肿瘤第一大药。

成瘾性是现在新药发现必须优化的指标，心脏损伤更严重，毒品成为药物一方面反映现在寻找新药机制的不成熟，另一方面也反映有些疾病还是极度需要有一定疗效的新药、尽管有一定风险。这些药物不是通过主流发现流程发现、开发的，而是来自临床使用中的偶然发现。氯胺酮是个几十年的老药，现在还在作为麻醉药使用。2000年左右耶鲁的医生发现低剂量静脉滴注可以快速缓解抑郁症状，后来NIH的几个非对照小型临床试验证实了这个疗效。强生选择其中一个对映体的一个特殊制剂开发，可能是为了获得一定专利保护，当然鼻腔给药也比静脉滴注用起来更方便。氟苯丙胺也是在发现心脏毒性之前的使用中发现对罕见顽固癫痫病疗效很好，后来即使撤市仍然被Zogenix开发。这些游走在黑白两道的药物通常是针对严重未满足医疗需求。右旋氯胺酮如果上市将成为50年来第一个新机理治疗顽固抑郁药物，而Dravet综合症现在尚无有效药物。

前天讲到有人计算现在的可开发靶点数量已经非常有限，但这些药物的成功说明成药空间不仅限于确证靶点。氯胺酮官方机理是NMDA受体调控剂，但AZN选择性更好的该机理药物却在三期临床失败。氟苯丙胺说是5HT2B激动剂，但从结构看和氯胺酮类似、选择性不可能很高。CBD从结构看也是机理复杂。在现代药物研发体系成立之前，从临床使用发现新适应症曾是新药发现的主要途径之一，但这个新药发现途径越来越沦为非主流。随着上市药物的持续增加、病人数量和药物使用时间的延长、并发症的增加，临床中发现上市药物新功能的几率应该越来越高。遗憾的是支持这类药物发现的研发体系却没有与时俱进，医生越来越忙、没有时间仔细观察本适应症以外的变化。这样发现的先导物也很难被纳入现在的研发体系，优化开发效率都不如机理明确的HTS先导物。在IRR即将进入负数区的今天，不拘一格降人才显得更加重要。如果毒品愿意浪子回头，业界应该海纳百川。

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