PD-L1/MEK组合受挫，PD-1/IL10组合登场

【新闻事件】：今天罗氏宣布其PD-L1抗体Tecentriq和其合作伙伴Exelixis的MEK抑制剂Cotellic组合在一个叫做IMblaze370的三线结直肠癌三期临床试验中未能比拜耳老药regorafenib (Stivarga) 延长OS。今天礼来则宣布以16亿美元现金收购Armo BioSciences，获得其Peg-IL10制剂pegilodecakin（AM0010）。这个产品与PD-1联用去年在一期临床显示一定疗效信号，现在有个胰腺癌三期临床正在进行中。今年年初的一个中期分析显示该产品尚无明显缺陷，试验继续进行。

【药源解析】：CRC是肺癌以外最致命的肿瘤，所以也是PD-1药物的主要目标之一。DNA错配修复缺陷（dMMR）型CRC（所以导致微卫星不稳定，MSI）患者对PD-1应答较好， Keytruda去年被批准用于所有晚期dMMR实体瘤治疗，包括CRC。但MSI只占CRC的一小部分，80%的CRC为微卫星稳定（MSS）型，所以现在有很多组合在试图进入这个人群。除了这个组合，Opdivo与Array的MEKi组合、Keytruda与CXCR拮抗剂组合等也在MSS型CRC的临床研究中。IMblaze370试验招募患者有95%为MSS，试验假说是阻断MEK会增加肿瘤MHC表达，增加CD8向肿瘤的渗透。临床前和早期临床数据显示这个组合有一定疗效，去年公布的一期临床显示31%疾病稳定率、ORR为8%但均为部分应答。上个月这个组合在另一个叫做Modul的CRC二期临床因有四人死亡被叫停招募病人，也为这个组合蒙上一层阴影。Cotellic和BRAF抑制剂Zelboraf 组合已经上市用于治疗BRAF V600E或 V600K变异的晚期黑色素瘤。

IL10是最新加入PD-1组合的细胞因子制剂。IL10一直被认为是个免疫抑制因子，所以早期被当作自身免疫疾病药物开发。后来发现能增殖杀伤性CD8细胞转向肿瘤免疫疗法。据一位免疫大佬解释IL10之所以有免疫抑制功能是因为高剂量令CD8激活过度而疲劳，表面上看是抑制了CD8。今年被称作细胞因子年，情人节那天施贵宝以36亿美元收购了NKTR214的1/3权益， ARMO今年刚刚上市就被高价收购说明制药界对这类药物的追捧。礼来去年还以4亿美元收购了CD25选择性IL2制剂NKTR385用于自身免疫疾病。

PD-1的竞争为史上少见，为了扩大PD-1应答人群各路高手使出浑身解数，但到目前为止尚未有能明显放大PD-1疗效的药物。虽然化疗和CTLA4表面上增加了应答率但更可能是叠加而非协同效应。被寄予厚望的IDO抑制剂现在已经失去光环，多家主要选手终止了晚期临床试验。IDO、NKTR214、AM0010的性质类似，都是单方疗效不明显但与PD-1组合显示一定早期疗效。乐观者认为这是增加了患者对PD-1药物的敏感性，更可能保留PD-1药物持久应答的独特优势。悲观者认为这是借助PD-1疗效的狐假虎威，应答率即使真实也不一定有PD-1的持久性，诺华宣布将只关注有单方疗效的组合疗法。礼来错过了PD-1药物，显然不想再错过PD-1伴侣的开发。

如果把新药发现比作淘金，新药开发失败大概有两种情况。一是地下根本就没有金子，多数中枢神经靶点可以算作这一类。二是地下确实有金子但你不知道怎么挖，IO和粉状蛋白药物可以算作这一种。现在临床前和早期临床数据对三期临床的预测很不可靠，已有多个PD-1药物虽然早期临床显示显著应答但在三期临床被标准疗法逼平、包括已经通过AA途径上市的新药。巨大诱惑和开发路径误导是个致命组合，今天这两个事件有点诺曼底登陆战士们前赴后继的悲壮。现在业界急需填平补齐IO药物开发路途上的主要空白。

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