2018 ASCO前瞻

【新闻事件】：昨天2018年的ASCO年会摘要上线，很多生物制药投资者和评论家纷纷寻找今年亮点。虽然这届年会有近4万人参加和数千摘要，但一年来也只有一些零星进展。最主要的进展应该算是泛肿瘤RET抑制剂，LOXO继去年TRK抑制剂在TRK阳性患者产生高应答率后、今年公布的RET抑制剂LOXO-292在一个小型RET融合阳性患者临床产生69%应答率，与竞争对手Blueprint的类似药物BLU-667类似。ARMO的IL10-Peg制剂AM0010在胰腺癌产生16%应答，强生的FGFR抑制剂erdafitinib在膀胱癌产生42%应答率、80%疾病控制率，也相当不错。而被寄予厚望的ICOS激动剂抗体、Jounce的JTX-2011无论单方和与PD-1组合都应答率很低（~10%）、令人失望。NKTR214的应答率随着观察时间推移应答率有所下降，股票也有小幅下滑。针对BCMA的CAR-T药物BB2121有两例完全应答病人死亡，令人匪夷所思。PARP抑制剂Olaparib在前列腺癌显示PFS优势，但和乳腺癌类似没有显示OS优势。

【药源解析】：这些主要进展或失望主要根据早期的应答率，但ORR不一定能预测生存优势。比如BB2121死亡的两个患者都是完全应答，PD-1药物虽然早期应答率较高但已经在多个三期临床败给标准疗法。所以即使这样寥若晨星的进展也难以都转化成改变标准疗法的新药。事实上90%在一期显示一定疗效的抗癌药物最后不能上市，征服肿瘤的道路举步维艰。

继Keytruda成为第一个上市泛肿瘤药物后，这个策略开始显示一定前景，去年的TRK和今年的RET抑制剂都是与肿瘤发病组织无关。虽然这两类肿瘤都占很小比例，但是一年攻克1%的肿瘤也是不小的成就。当然如上面所述，这些早期应答率不一定能转化为生存优势。事实上这种泛肿瘤药物很难在所有肿瘤都验证生存优势。另一个显示一定前景的疗法是细胞因子，以IL10和IL2最为引人注目。两个领先产品与PD-1药物组合都在PD-L1低表达人群显示疗效，最近分别被大药厂以十亿美元以上收购。

TRK、RET、FGFR抑制剂的成功说明现在靶向疗法依然有一定生命力。经过多年的积累业界对激酶抑制剂的SAR、选择性和生物学评价、临床开发都有了很深入的理解，现在可能进入收获季节。免疫疗法虽然前景诱人，但开发路径上有诸多空白和陷阱，不如激酶成熟。ICOS和CD28、CTLA4结构类似，功能相对还算清楚的，临床前疗效也不错，但临床表现不尽人意。BB2121安全性比CD19药物要好，但却出现完全应答病人死亡事件。这些事情说明IO药物开发仍有不少未知。PARP作为另一全新机理虽然令患者免除化疗之苦，但一直没有显示OS优势是个瑕疵。

肿瘤是基础研究和药物开发投入的最大去处，全球肿瘤研究每年投入估计在数百亿美元，现在全球肿瘤药物市场更高达千亿美元。如此大的市场诱惑和资本投入每年似乎应该有更多显著进展，但这一年和多数年头一样并无广谱颠覆性技术出现。如一位观察家所言多数时间肿瘤药物的改进是微小的，真正的进展需要多年的积累，不积跬步无以至千里。发现大幅度改进标准疗法的新药仍有很大运气成分，PD-1和格力维这样的药物每10-20年才能出现一次。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★