“合成致死“：浓度依赖合成反应诱导前药释放

【新闻事件】：这一期的《自然化学》发表一篇著名药物化学家王炳和教授小组的一篇文章，这个工作设计一个浓度诱发前药释放体系。他们使用的化学反应是化学生物学中常用的反向电子需求Diels-Alder反应，这个反应可以在室温、中性条件下把两个分子结合在一起，所以可以在生物体系中进行。而这个DA反应得到的产物可以诱发前药水解释放活性药物。为了达到靶向释放的目的，作者把DA反应的两个底物（四氮唑和炔）都接在三苯膦盐上，这个基团可以在线粒体高度蓄积（100-500倍）。作者设计两套含膦盐底物，一套释放多柔比星、一套释放一氧化碳。并在细胞和整体动物试验中显示这个设计理念确实可行。

【药源解析】：靶向递送如ADC是扩大治疗窗口的一个重要技术。这个工作的巧妙之处在于利用化学反应动力学放大了组织分布差异造成的浓度梯度。DA反应是一个二级动力学反应，即反应速度和两个底物浓度都成正比。所以如果两个底物都在体内某些组织有蓄积（如膦盐在线粒体的蓄积），那么前药在线粒体与外周释放速度差应该是浓度梯度差的平方，进一步放大了组织分布差异造成的浓度差异。打个比方，如果需要BBC组合才能赢得欧洲冠军杯，即使你俱乐部招到B、B、C的几率分别只比皇马低1/2，但你赢欧冠杯的机会也只是人家的1/8。

这个理念要真正用到新药中还需要做不少工作。一是这个反应需要的炔基一般认为是个毒性基团，尽管有上市药物含有炔基但有了它成功率会下降。二是这个炔还要在一个高度张力的环里，否则反应驱动力不够，而这个含炔基、高张力系统假如有什么致命缺点（如代谢太快）那么这个体系难有实用价值。三是三苯膦盐也不象一个成药基团，是否足够安全、PK如何也未知。

不过这些缺陷将来可能都会得到解决，这个概念最重要的问题我看是和药代动力学的基本假说即well-stirred模型有点矛盾。这个假说假定体内所有组织的自由药物浓度是一样的，只要没有分布壁垒（如血脑屏障会导致中枢自由药物浓度低于外周）。尽管膦盐可以在线粒体有500倍蓄积，但自由化合物浓度应该是和外周一样的。虽然他们那个细胞荧光标记实验很有说服力，但动物实验对照不够完整。动物实验结果看到膦盐底物比对照更有效也可能不完全是因为底物在线粒体蓄积，也可能是膦盐血浆蛋白结合率（PPB）较低、或溶解度较高等因素。当然我并不了解蓄积机理，也可能两个膦盐DA底物同时与线粒体内某个蛋白结合，蛋白表面的非自由底物之间也可以发生DA反应释放活性药物。

当然即使暂时还不能用到新药中，这个技术也可以作为化学生物学的一个重要工具。靶向递送是个非常困难的任务，尽管科学家设计了很多巧妙系统但真正有效的并不多。ADC是最有道理的设计，但实际应用中窗口改善有限。文中提到的叶酸系统也在三期临床失败。纳米技术是一个很大的靶向递送平台，业界努力20年还没有真正令人信服的成功例子。利用肿瘤内部特殊酶活性释放前药的一个成功例子是卡佩西滨，据报道有3x窗口。前药定点爆破是个远大理想，这个工作虽然设计巧妙但离实现这个理想还有距离。

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