我劝天公重抖擞，不拘Abeta治AD

【新闻事件】：今天礼来和阿斯列康宣布将终止其BACE抑制剂lanabecestat在轻度阿尔茨海默病患者的AMARANTH试验和中度患者的DAYBREAK-ALZ试验，因为监管委员会中期分析显示这两个试验成功可能很小。但礼来研发总监说不会放弃AD药物研发，礼来会继续全力以赴。

【药源解析】：BACE催化粉状蛋白前体的降解生成粉转蛋白，而粉状蛋白被认为是AD的发生机理之一。尽管礼来已经失败一个gama分泌酶抑制剂、自己的BACEi因副作用终止，但仍然在2014年从AZN低价收购了这个产品（5000万首付）。后来abeta领域连遭不幸，礼来自己的粉状蛋白抗体Solanezumab失败三个三期临床，默沙东的BACEi三期失败，强生的同类药物因副作用终止开发。前几天百键的BACEi在二期临床降低abeta、但未能改善患者认知，现在还有包括诺华在内的几个BACEi仍在研发中。百键和罗氏也有abeta抗体在三期临床试验中。

Abeta可能是新药发现史上最大的一个坑。尽管有基因学研究显示如果基因变异导致abeta合成减少会对AD有一定保护，但具体是如何保护的现在了解很少。由于AD是现在最大的未满足医疗需求之一，所以制药界即使掘地三尺也要从这条通路找到一个药物。遗憾的是在哪个节点介入、在哪类病人、什么时间开始治疗并无可靠科学依据，制药界采用了最壮烈的发现模式、即到三期临床去检验项目假说。这种试验动辄数千病人、持续两年左右时间，偶尔做一次还行，但每改动一个参数就做一个成本谁也承受不了。一个项目的生物学可靠性很重要，但研发路径的相对完整也同样重要。如果路径上空白太多即使目的地确实有金矿，但你找到金矿时已经一身伤痛、挖到金子也得不偿失。另一个类似领域是PD-1抗体增敏剂的开发，现在也是象西天真经一样诱惑很大、但路途艰险。

有很多abeta蓄积严重的人并无AD症状，说明AD不完全是由abeta蓄积引起，所以即使找到合适人群清除abeta也可能只在部分患者有效。现在围绕abeta已经失败了多个机理、多个药物、多个三期临床，如果abeta确实是AD发生的主要因素，那么这么多不同机理药物怎么也应该有个别成功例子。现在一无所获说明即使找到一个有效药物也不太可能疗效很好。虽然你永远不可能证明一个机理肯定无效，但是新药开发并不是要证明科学假说，而是要找到病人能用的药物。现在看abeta药物即不会广谱、也不会高度有效，这个坑到底有多深也难以预测，制药界应该适可而止了。

当然礼来和AZN开始三期临床时局势没有现在这么清楚，但现在还有人继续开发abeta药物就有点缺乏理智了。这好比你要在北京搜捕一个犯罪分子，你盯着嫌犯住过的胡同一搜就是十几年。即使这是嫌犯最可能藏身的地方，但你已经查过大半条街，连个见过嫌犯的人都没遇到。你真需要继续浪费时间和其它资源把每个角落都翻一遍？北京那么大你就不能找找别的胡同吗？从已知数据看abeta确实可能性最大，但如果考虑到新药开发未知远大于已知，abeta的优势未必值得如此一边倒的投入。象AD这样临床前模型不可靠、早期临床缺少可靠疗效代替终点的高难领域药物开发，机理多样化是一个最可靠策略。

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