DMD基因疗法重大进展

【新闻事件】：今天Sarepta公布了一个DMD基因疗法的早期临床数据，三位6岁以下儿童患者使用该疗法后肌营养蛋白水平达到正常水平的38%（用另一种定量方法测为正常值的53%），这远超投资者预期的5-10%正常值水平。另一个衡量肌肉健康程度的指标、血液肌酸酐激酶水平比用药前下降87%。Sarepta准备开始一个24人的对照试验，计划两年内上市该产品。受此消息影响SRPT上扬38%，另一家开发同类产品的Solid Bio更是上扬46%，因为不仅这个结果令所有DMD基因疗法成功可能大增、FDA昨天刚刚允许他们重新开始早些时候被叫停的一期临床。

【药源解析】：DMD因肌营养蛋白基因变异所致，大概每3600个男孩会有一例这种疾病，女孩虽然可以有这个基因变异但不会有疾病症状。DMD药物开发在孤儿药里面算是比较受关注的，几个领先药物都有一段心酸历史。2016年FDA不顾专家组反对意见批准了SRPT的反译核酸药物Exondys 51，引起轩然大波，以至于上市后有部分保险公司拒绝支付。昨天提到开发小分子SMA药物的PTC曾开发针对一DMD亚型的药物Translarna，虽然在欧洲有条件上市但被FDA拒绝受理。后来PTC根据一个生僻法律强迫FDA受理其申请，结果去年被专家组和FDA彻底拒绝。去年FDA也批准了Marathon的地夫可特（商品名Emflaza）用于5岁以上DMD患者，但因为这个老药的定价高达8.9万美元，Marathon成为众矢之的，最后被迫把这个产品以1.4亿美元卖给PTC。

Exondys 51是一个反译核酸药物，但只适用于外显子51跳跃型，这个人群约占总病人的13%。这个药物的三期临床只有12例病人，其中用药组只有8人。Exondys 51平均只增加正常值0.28%的肌营养蛋白，但FDA根据这个微弱疗效加速批准了这个药物。在此前BioMarin的同类药物drisapersen在一个186人参与的三期临床失败。今天这个试验是用AAV递送的基因疗法，理论上应该适用所有病人。但因为肌营养蛋白是人体最大的基因之一，把整个基因递送到细胞内困难巨大，所以这个疗法用的是部分基因，到底多大范围内有效得到更大的试验中去验证。但是今天这个试验已有三个患者，和Exondys 51的8个患者比并非天壤之别。更重要的是今天这个试验看到的效应非常显著（肌营养蛋白达到正常30%以上），而且有肌酸酐激酶数据支持，所以在大范围内有疗效的可能很大。

这个结果对整个DMD领域是个巨大的推动，尽管这个疗效未必能在更广泛人群中完全重复。蓝鸟的贫血基因疗法在第一个患者也产生惊人疗效，但后面的患者应答差很多。当然经过几年修炼后蓝鸟终于打通任督二脉，改良后的疗法应答率提高很多。DMD基因疗法也可能在以后的改进中继续提高疗效。安全性是个很大问题，今年年初Solid Bio的董事、基因疗法先驱James Wilson退出该公司董事会，并指出高剂量AAV9可能有严重安全隐患。后来Solid的临床试验被叫停，昨天才重开张。基因疗法的持久性也目前了解尚少，已经批准的眼疾和在研血友病基因疗法部分患者应答不够持久。中和抗体是另一个潜在问题。但是这些细节都会在未来得到不同程度解决，今天这个结果绝对是值得庆祝的进重大步。

Exondys 51的上市很大程度归功于患者家属的强力支持，这个基因疗法的上市申请SRPT估计也不会放弃这个强大后盾，今天的投资者见面会已经带上了这三个儿童患者。有点讽刺的是当有人问SRPT是否会在上市前提供“同情用药”时，回答基本意思是不行。美国已经通过了所谓的尝试权法案，但药厂并不需要有求必应，所以有人指责这个法案是个残酷恶作剧。反译RNA DMD药物开发历尽千辛万苦，但现在看即将成为鸡肋。小分子药物目前看也难以撼动基因疗法的地位，Translarna已经惨败。但这种竞争只要不是都以无效打成平手，任何技术获胜对患者都是好事。

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