口服索马鲁肽锋芒毕露

【新闻事件】：今天诺和诺德公布了其口服GLP激动剂索马鲁肽的两个三期临床试验。在一个叫做PIONEER 4的三期临床中，高剂量（14毫克）口服索马鲁肽逼平诺和自己的一日一次注射版GLP激动剂利拉鲁肽（1.8毫克），用药26周两者HbA1C和体重下降索马鲁肽都显示非劣效。在一个叫做PIONEER 7的三期临床中索马鲁肽在HbA1C和体重下降两个指标都击败默沙东的DPP4抑制剂Januvia。此前口服索马鲁肽已经在降糖和减肥指标击败安慰剂、在降糖击败SGLT2抑制剂Jardiance但体重下降26周后区分有限。受此消息影响诺和诺德今天上扬4%。

【药源解析】：口服索马鲁肽还有6个三期临床在进行中，包括与Januvia的多剂量比较。这个系列试验、包括今天这两个采用两种统计分析方法，一种统计所有参与病人、包括使用援救疗法的病人。另一种统计只遵守试验规则、没有使用其它药物的人群。现在已公布的结果显示口服索马鲁肽的强大潜力，在HbA1C和体重下降两个指标分别击败安慰剂和主要竞争对手DPP4i和SGLTi。诺和诺德准备明年申请该产品上市，该药有望2020年进入市场、成为首个口服多肽药物。专家估计这个产品峰值可达50亿美元。

Januvia曾是默沙东最大的产品，现在专利寿命已接近暮年。小分子仿制药进入市场阻力很小，DPP4药物价格很快会降低很多，所以显示比便宜老药效果更好是索马鲁肽高价进入市场的一个重要因素。DPP4也是调控GLP通路，机理是阻断GLP降解。所以DPP4i疗效受到天然GLP水平限制，因为即使你100%阻断GLP降解其浓度也是有限的。而GLP激动剂则只受最高耐受剂量限制，所以疗效更好。利拉鲁肽曾是GLP领域的老大，已经获得糖尿病和减肥标签，但随着一周一次长效GLP激动剂如礼来的Trulicity和注射版索马鲁肽的出现已经退居二线。利拉鲁肽也不是首创，但首创Byetta要一天注射两次，所以很快退出竞争。Januvia也不是首创，诺华的首创Galvus因副作用只在欧洲上市。所以me-better确实是可能出现的。

击败Jardiance也非常重要因为现在临床评价糖尿病药物已经不仅限于降糖，降低心血管事件正在成为一个越来越受到关注的指标。现在只有SGLT2抑制剂和GLP激动剂显示这个收益，所以如果CV收益类似、在HbA1C显示优势对竞争是个有利因素。DPP4抑制剂虽然调控同一通路但从未显示CV收益，Januvia只是在TECOS试验中显示可以安全降糖。糖尿病与肥胖相关性很高，所以GLP激动剂能降低体重是个关键优势。诺和诺德宣布去年开始一个4,500人、为期68周的三期临床研究索玛鲁肽的减肥疗效，同时也将开始一个12,500人参与的心血管事件临床试验。这两个试验如果成功将为索玛鲁肽高价格提供更多支付根据。

索玛鲁肽的一个关键限制因素是胃肠不良反应，PIONEER7有21%患者出现恶心而只有2% Januvia患者有这个副作用，因不良反应退出率分别为9%和3%。现在一个理论认为GLP激动剂减肥的机理之一是胃肠副反应令患者食欲下降。 口服多肽药物一直是个技术障碍，索马鲁肽使用一种叫做SNAC的辅料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估计在1-2%左右。所以口服索玛鲁肽剂量远高于注射版，增加成本。生物利用度越低受其它因素影响越大，索马鲁肽需空腹6小时服用、用药后还要空腹半小时，也是个不方便因素。而现在的注射技术令一周一次注射的患者负担已经减轻很多，尽管口服索马鲁肽锋芒毕露、但选择很多的患者也未必箪食壶浆、以迎王师。糖尿病不愧是现在最残酷的药物市场之一。

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