猎豹重伤初愈， neratinib有望欧盟上市

【新闻事件】：今天欧盟的CHMP委员会继今年一月反对EGFR/HER2抑制剂neratinib上市后，宣布将支持这个产品上市用于HER2阳性乳腺癌患者的维持疗法，最后投票将在下个月的下一次CHMP会议上进行。这个决定令neratinib在欧洲市场起死回生，上市希望大增，也令今年今年几乎被腰斩的Puma反弹24%。

【药源解析】：今年一月CHMP委员会反对这个产品的主要根据是nera在三期临床ExteNET中未能显示收益大于风险，最主要担心是严重腹泻。临床试验中95%以上使用nera患者发生腹泻、40%发生至少一次3级腹泻、17%患者因此退出试验。但后来的数据显示预防使用loperamide可以把腹泻发生率从40%降低到17%。另一个重要细节是虽然很多患者发生腹泻、但严重腹泻通常持续时间不长，平均为2-3天。而且腹泻多发生在第一疗程，后面发生率明显下降。今天CHMP回心转意，这些有关腹泻的细节是主要诱因。

Nera最大的竞争对手是罗氏的HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批准用于HER2阳性患者术后维持疗法，CHMP今年推荐Perjeta批准在欧洲的上市申请。虽然Perjeta安全性更好但绝对收益比Nera略低，去年ASCO公布的Aphinity详细结果显示赫赛汀/化疗组合中加入Perjeta跟踪三年进展风险仅下降19%。Perjeta曾在转移乳腺癌大比分击败标准疗法，创晚期癌症延长生存期记录。所以Perjeta有望作为HER2阳性乳腺癌全程用药，虽然作为维持疗法相对薄弱。最近nera与罗氏ADC药物Kadcyla组合在晚期转移乳腺癌产生较高应答率，为nera增加一定疗效可信度。

Nera去年七月已经在美国上市，获得专家组12：4支持。美国标签十分慷慨，既没有ER阳性限制，也没有黑框警告。Nera的大中华地区权益今年已被北海康城收购，鉴于CDE最近对创新药物的友好态度，这个产品在中国上市应该阻力不大。随着CDE对创新药物、尤其是抗癌药物的审批提速和中国患者支付能力的提高，最新药物进入中国的速度也正在提升。本月中国上市了第一个PD-1抑制剂Opdivo，就在今天基石药业以1200万美元首付获得了Agios的世界首个肿瘤代谢药物ivosidenib的大中华地区权益。尽管还有很多患者难以承受首创药物价格，但至少为市场提供了一个新选择、令部分患者省去出国治病的麻烦。

HER2是少见的优质靶点，所以制药业开发了抗体、胞内可逆/不可逆激酶抑制剂，后来又开发了ADC和HER2/3二聚抑制剂。但即使这样的靶点找到可靠适应症也不是一帆风顺，首个HER2/EGFR 双抑制剂、葛兰素的Tykerb作为维持疗法虽然投入巨大但仍以失败告终。Nera也是一波三折，虽然历尽千辛万苦但现在基本尘埃落定、Puma投资者回报还是相当不错的。

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