辉瑞、礼来非阿片止痛药三期临床显示疗效

【新闻事件】：今天辉瑞和礼来宣布两巨头合作开发的止痛药、NGF抗体tanezumab在一个骨关节炎（OA）三期临床达到三个一级试验终点。这个16周的试验招募698位膝盖或胯骨OA患者，比较皮下注射一次、两次tanezumab、和安慰剂对疼痛（WOMAC）、关节功能（WOMAC）、和患者总体OA评价的影响，结果两组用药患者都在三个终点击败安慰剂。但有1%患者因不良反应退出试验、另有1.5%患者发生急性骨关节炎恶化。具体数据将在今年晚些时候公布。

【药源解析】：NGF是神经生长因子的缩写，顾名思义这个蛋白和神经元的生长有重要关联，但大量高剂量动物实验和数千病人临床试验的经验表明NGF抗体至少在有效剂量下不会对神经元产生太大影响。NGF也有疼痛信号传递功能，罕见人体基因变异表明阻断NGF或其受体TRKA可以终止疼痛信号。NGF抗体是少有的疗效能和吗啡类药物媲美但无成瘾风险的止痛药。所以10年前NGF是非常火热的项目，市场总值当时估计为百亿美元以上。但2011年辉瑞从Rinat收购的tanezumab在临床试验中显著增加膝盖损伤，令FDA叫停了NGF抗体在OA上的临床试验。不久FDA把临床暂停扩大到其它止痛适应症，原因不清。当时厂家的解释是NGF抗体效果太好，所以病人失去痛感后过度运动，所以导致关节严重损伤。但也有人指出NGF和骨骼代谢有关，阻断NGF可能干扰骨重建。

2012年FDA允许tanezumab重新开始临床开发，2013年礼来以2亿美元首付、15.8亿里程金获得合作开发权。现在这两个巨头有共7000多人参与的6个临床试验在进行中，适应症包括OA、背痛、癌症相关疼痛等。Tanezumab的疗效肯定是有的，但找到足够治疗窗口并非易事。今天这个试验虽然只有16周，但也有1.5%患者出现急性OA恶化，如果时间更长安全性还是个疑问。另外OA恶化分为两种，其中一种极其严重，今天公布的数据并未说明多少人发生了这种恶性程度较高的亚型。今年五月再生元的同类药物fasinumab也因为OA恶化停止了高剂量组。再生元称fasinumab为机会与风险并存的在研产品，估计所有NGF抗体都是这样。

疼痛是一个影响范围很大的慢性疾病，严重疼痛需要吗啡类药物、但最近几年美国吗啡类药物滥用已经成了国家危机。最近两任FDA局长听证会最主要的问题之一就是如何解决止痛药滥用问题，生产吗啡类药物的厂家如Endo和普渡也受到重压，前者撤市了Opana ER、后者停止面向医生的市场推广。而Zogenix的纯吗啡制剂Zohydro ER则被称作美国头号药物杀手，有些州拒绝支付这个药物。所以非阿片类止痛药是市场急需的产品，遗憾的是止痛药开发失败率极高，一是机理复杂、二是安慰剂效应太高。最近成功上市的只有治疗偏头痛的CGRP拮抗剂，而被寄予厚望的一些机理如Nav1.7阻断剂先后失败。现在多数大药厂已经退出这个领域，只有一些勇于冒险的小公司在开发各种新机理止痛药，如Centrexion的辣椒素、Trevena的阿片受体mu亚型偏爱性配体oliceridine等。如果NGF能找到足够的治疗窗口那将是对大量受疼痛折磨病人的一个巨大帮助，也会为厂家带来丰厚回报。

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