百健、卫材公布BAN2401二期临床详细结果

【新闻事件】：今天百健和卫材公布了其粉状蛋白抗体BAN2401在二期临床试验Study 201的详细结果。这个试验招募856位早期AD病人，比较5个不同剂量BAN2401和安慰剂对认知、日常生活能力的影响。这个试验采用一种新颖的适应性设计、采用Bayesian统计分析方法，一级终点是12个月时按这种统计分析方法比安慰剂改善25%认知功能的可能性高于80%，但BAN2401显示这个可能性只有64%，错过了试验一级终点。但百健又用传统统计方法重新分析了数据，顶层数据已经在7月6日公布。今天公布的详细结果显示高剂量组（每两周10毫克/公斤体重）显著降低粉状蛋白水平，18个月后81%患者从粉状蛋白阳性转为阴性。这个高剂量BAN2401在18个月时显著改善百健自己设计的AD复合指标（ADCOMS）和一个被广泛接受的指标ADAS-Cog，分别比安慰剂组改善30%和47%，但对另一个指标CDR-SB没有影响。百健在收盘后交易中下滑12%。

【药源解析】：如此显著改善认知功能的药物怎么还令百健股票下滑了呢？分析家不是说如果改善超过30%百健股票会大涨吗？这里面有几个复杂因素在起作用。首先这个下滑是和今天收盘比较，和这个试验顶级数据公布之前的7月5日比还是上扬了不少。另外不可忽视的是这个试验已经错过了一级终点、这些阳性结果只是回顾性分析结果，虽然这些事今天公布详细数据之前已经公开、但毕竟还是一个关键硬伤。另外这只是一个二期临床，疗效需要在三期临床验证。虽然百键说要申请加速审批、但鉴于此前有多个类似药物已经在更大的三期临床失败，不能排除这个阳性结果只是随机分布，FDA尽管非常愿意合作但恐怕会要求更多数据。

当然这个试验本身也有一些细节令人质疑其可靠性，一个已经讨论过的是ADCOMS指标是百健自己设计的AD复合指标，并未得到业界和药监部门的广泛认同。虽然也显著改善ADAS-Cog但已经彻底失败的solanzemab也在部分人群改善ADAS-Cog。ADAS-Cog指标虽然在6、18个月显著超过安慰剂、但在12个月是没有区分，显示疗效的波动性。另一个疗效终点CDR-SB则被彻底错过，也显示疗效不够坚实。今天百健侧重报道了高剂量组的疗效，但几个低剂量组没有击败安慰剂、有些组似乎比安慰剂组表现更差。这个试验设计允许根据应答情况可以把低剂量组病人移到高剂量组，但显示疗效的高剂量组人数还是较少（每两周10毫克/公斤组161人）。BAN2401显著降低粉状蛋白水平、但时间上与认知功能改善不完全同步，令人怀疑疗效是否与粉状蛋白有关。当然如果真有效机理并不重要，但这种巧合对于抗体这样高选择性药物在AD这个高失败率领域来说几率太低了。另外今天有人问卫材高管这些认知功能指标的绝对值变化、该高管说记不得了，这有点令人生疑。这种重要的产品的这么核心数据怎么可能会忘了？

但最大疑点来自APOE4携带者在不同组的分布。据百键说有些国家药监部门要求把APOE4携带者排除在最高剂量组外，这导致APOE4携带者人数在显示疗效的高剂量组显著高于安慰剂组（分别为30%和70%），而APOE4携带者疾病恶化速度更快。第二高剂量组（每月10毫克/公斤体重）虽然也降低粉状蛋白水平但未能比安慰剂更好改善认知功能。这个分组失衡令任何阳性结果可信度下降。百健和卫材在今天报告之前守口如瓶，令整个制药业都权利关注这个事件，以至于有些厂家选择这个时机公布不利消息，如Sarepta在报告开始时公布其DMD药物临床试验被FDA叫停。但吊了大家胃口这么长时间帘子掀开后BAN2401似乎与其它粉状蛋白抗体并无本质区别。It is a very good amyloid antibody, but is a very bad wizard。

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